【摘要】：線粒體在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)對于組織器官行使正常的功能非常重要,線粒體功能異常會引起多種疾病,其中就包括心肌肥厚,嚴重時甚至會導致心臟衰竭。在成年小鼠心臟中特異性的敲除KLF9時會導致心臟功能異常,并且加速了病理性壓力誘導的心衰過程。在心臟功能受損的同時,KLF9敲除的心臟線粒體的結(jié)構(gòu)、形態(tài)和在心肌中的排列均會發(fā)生異常。除了影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能外,我們還發(fā)現(xiàn)KLF9參與了心肌線粒體新生的過程。KLF9能夠直接結(jié)合到PGC-1 a的啟動子區(qū),通過調(diào)控PGC-1α來參與調(diào)控代謝和線粒體功能相關(guān)基因的表達。此外,我們還發(fā)現(xiàn)KLF9對于線粒體自噬的調(diào)控作用。KLF9敲除小鼠心臟中線粒體自噬被抑制,引起心臟發(fā)生向心性肥厚;而KLF9過表達時心肌線粒體形態(tài)變大,心腔擴張,心肌纖維化,從而導致心臟功能衰竭。在MEFs細胞和小鼠中研究發(fā)現(xiàn)KLF9敲除后會導致功能異常線粒體的累積,mtUPR增加,但線粒體自噬被抑制。與KLF9敲除相對應,在KLF9過表達時能夠增強線粒體的自噬,并且使細胞內(nèi)發(fā)生大范圍的線粒體清除。這一過程與線粒體滲透性通道(MPTP)的開啟相關(guān),并且發(fā)現(xiàn)大范圍的線粒體自噬與心肌細胞壞死以及擴張性的心衰相互聯(lián)系。在研究中發(fā)現(xiàn)KLF9、MPTP、和線粒體自噬在功能上是相互聯(lián)系的�？偠灾�,我們發(fā)現(xiàn)KLF9敲除和過表達對于維持心肌線粒體的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮不同的作用,其作為一個轉(zhuǎn)錄因子參與了心臟線粒體的平衡調(diào)控。
【圖文】：

（Ｍｆｎ）邋１和２兩種，這兩種蛋白擁有ＧＴＰ水解酶的活性，在線粒體外膜融合過逡逑程中發(fā)揮重要的作用，其中Ｍｆｎ２除了調(diào)節(jié)線粒體的形態(tài)外，還可以作為Ｅ３泛逡逑素連接酶泛素化的底物，在線粒體自噬中發(fā)揮作用［７］。如圖１，有工作報道在心逡逑臟中特異性敲除Ｍｆｎｌ和Ｍｆｎ２時會影響線粒體形態(tài)，導致細胞中出現(xiàn)大量的形逡逑態(tài)短小的線粒體［８］。除影響形態(tài)外，Ｍｆｎｌ和Ｍｆｎ２敲除導致這些形態(tài)異常的線逡逑粒體的功能發(fā)生異常［９］。衰老和受損的線粒體會被選擇性的線粒體自嗤過程清逡逑除。這一過程是由兩種邋Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ邋因子邋ＰＩＮＫ１邋（ＰＴＥＮ－ｉｎｄｕｃｅｄ邋ｐｕｔａｔｉｖｅ邋ｋｉｎａｓｅ逡逑ｐｒｏｔｅｉｎ邋１：邋ＰＴＥＮ邋ｉｓ邋ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ邋ａｎｄ邋ｔｅｎｓｉｎ邋ｈｏｍｏｌｏｇ）和邋Ｐａｒｋｉｎ邋（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ邋ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ逡逑ｌｉｇａｓｅ）介導的［１０］。在線粒體衰老或是受損時，線粒體外膜上的膜蛋白Ｍｆｎ２被逡逑ＰＩＮＫ１磷酸化后可以作為Ｐａｒｋｉｎ泛素化的底物［１１］。在心臟中特異性敲除Ｍｆｎ２逡逑會阻礙Ｐａｒｋｉｎ在功能異常的線粒體外膜定位，，無法泛素化線粒體外膜蛋白，從而逡逑抑制線粒體自噬的正常進行。在心臟中敲除Ｍｆｎ２后會導致形態(tài)和功能異常的線逡逑粒體累積，這種無活性線粒體的積累最終會破壞心臟功能［１２］。因此Ｍｆｎ２除了逡逑影響線粒體的形態(tài)外，在ＰＩＮＫｌ－Ｐａｒｋｉｎ介導的線粒體自嗤中同樣發(fā)揮著重要的逡逑作用［１０］。逡逑Ｍｆｎ２邋１邋丨邐Ｃ９逡逑Ｄｒｐ１邋Ｍｆｎ１邋0９逡逑＼ｊ邐ＰＩＮＫ１邐

北京協(xié)和醫(yī)學院博士研究生學位論文與Ｍｆｎｌ在功能上不同的是Ｍｆｎ２除了可以介導線粒體外膜的融合外，它夠定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體外膜的連接，從而促進這兩種細胞Ｃａ２＋信號的交聯(lián)［１３］。Ｍｆｎ２介導的線粒體外膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的連接導致了兩種：１、短時間內(nèi)增強了細胞對能量需求的應答能力，產(chǎn)生更多的ＡＴＰ；邋２、在心逡逑缺血時增強了邋Ｃａ２＋調(diào)節(jié)的線粒體滲透性通道（ＭＰＴＰ）的開啟。最重要的功能逡逑Ｍｆｎ２可以作為泛素連接酶Ｐａｒｋｉｎ的底物，在功能異常的線粒體中被泛素化線粒體的自噬［１４］。因此Ｍｆｎｌ與Ｍｆｎ２的功能并不完全一樣，許多研宄都已經(jīng)逡逑明在Ｍｆｎ２缺失時會引起心臟功能的異常，而Ｍｆｎｌ卻不會［７］。逡逑
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R54

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本文編號：2703831