【摘要】：研究背景:血管鈣化主要是在動(dòng)脈的內(nèi)膜和中膜層發(fā)生的磷酸鈣沉積現(xiàn)象。發(fā)生在內(nèi)膜層的鈣化可見(jiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化纖維脂質(zhì)斑塊及其周圍病變中,此類鈣化能通過(guò)血管內(nèi)超聲觀察到。鈣化發(fā)生在中膜層(又稱作Monckeberg鈣化),多見(jiàn)于慢性腎病、2型糖尿病及晚期衰老患者,且與該類患者的全因死亡率及心血管死亡率有關(guān)~([1-2])。血管鈣化涉及許多臨床疾病的進(jìn)展過(guò)程。在大動(dòng)脈例如主動(dòng)脈中血管內(nèi)膜鈣化可導(dǎo)致脈率增加和收縮期高血壓從而增加心臟負(fù)荷,另外鈣化的主動(dòng)脈還會(huì)引起收縮期回流左心室的血流量增加,最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈灌注不足及左心室肥厚。血管內(nèi)膜鈣化發(fā)生在冠狀動(dòng)脈可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂最終引起心肌梗死或心肌缺血,并且可能導(dǎo)致心源性猝死。皮膚和其他器官小動(dòng)脈鈣化可導(dǎo)致局部梗塞和局部缺血~([3])。所有Framingham風(fēng)險(xiǎn)因素,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、年齡、吸煙等都可能會(huì)加劇內(nèi)膜及中膜鈣化。血管鈣化是心血管病死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,也是冠心病和卒中發(fā)病的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。隨著年齡的增長(zhǎng),睪酮水平降低是老年男性中眾所周知的一種名為“低T”,“更年期”或性腺機(jī)能減退的疾病。觀察性研究顯示低內(nèi)源性睪酮水平和心血管代謝特征(血壓升高,血脂異常,胰島素抵抗,動(dòng)脈粥樣硬化,血栓形成)之間存在關(guān)聯(lián),并且會(huì)增加總體和心血管(CV)死亡率。睪酮與心血管疾病相關(guān)性研究中混雜著各種影響因素,如糖尿病,高血壓,煙草,酒精等,這使睪酮與心血管疾病相關(guān)性研究更加復(fù)雜化。目前多項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中睪酮水平與心血管系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)性是多重的,各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相互矛盾。一些橫斷面研究表明,較低的內(nèi)源性睪酮水平與血管內(nèi)膜、中膜厚度增加有關(guān),與傳統(tǒng)的CV風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。在病例對(duì)照研究中,與沒(méi)有冠心病的對(duì)照組相比,已確診冠心病的患者睪酮水平顯著降低,且冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度隨著睪酮水平的降低而增加。相反,有研究發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療(TRT)會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。目前人們對(duì)低睪酮的定義還缺乏一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),相關(guān)實(shí)驗(yàn)中潛在的混雜因素及樣本量大小均會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性。本研究主要先通過(guò)檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化與非鈣化患者血清睪酮水平,探討睪酮與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性。同時(shí)檢測(cè)潛在混雜因素(如高血壓、糖尿病、血脂、尿酸等)與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性,進(jìn)一步分析出睪酮對(duì)心血管疾病的影響。再通過(guò)尼古丁和維生素D3建立大鼠血管鈣化模型,外源性睪酮干預(yù)大鼠,采用Western blot法檢測(cè)鈣化相關(guān)蛋白OPN、BMP4表達(dá)水平。研究外源性睪酮對(duì)尼古丁和維生素D3誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈血管鈣化的影響。研究目的:1.探討男性血清睪酮水平與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性;2.闡明睪酮對(duì)維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈血管鈣化的影響。研究方法:1.收集患者血清標(biāo)本,檢測(cè)睪酮水平:收集2016年12月到2017年9月行冠狀動(dòng)脈CTA檢查的72例住院男性患者血清標(biāo)本,離心機(jī)3000轉(zhuǎn)離心10分鐘,于-20°C凍存待測(cè)睪酮水平。根據(jù)冠狀動(dòng)脈CTA檢查結(jié)果將其分為兩組,其中無(wú)冠狀動(dòng)脈鈣化組(即對(duì)照組)32例,冠狀動(dòng)脈鈣化組40例。采集該72位男性患者本次入院的一般臨床資料(如年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、尿酸、總膽固醇、LDL、HDL、甘油三酯、肌酐、CRP、BMI)。采用SPSS23.0軟件對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,并采用logistic多元統(tǒng)計(jì)分析校正混雜因素對(duì)研究的影響,探討男性血清睪酮水平與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性。2.建立經(jīng)典大鼠血管鈣化模型:將雄性SD大鼠隨機(jī)分為四組(鈣化組、鈣化+低睪酮組、鈣化+高睪酮組、對(duì)照組),每組8只。1.除對(duì)照組外其余三組均在實(shí)驗(yàn)第一天8:00給予維生素D3(30 0000U/kg)肌肉注射,并予尼古丁(25mg/kg)灌胃,下午18:00再次給予同樣劑量的尼古丁灌胃一次;2.對(duì)照組:給予等量無(wú)水乙醇肌注和花生油灌。8周后予5%水合氯醛麻醉后心臟采血,處死。制備大鼠主動(dòng)脈病理切片觀察鈣鹽沉積情況,檢測(cè)鈣化相關(guān)因子。3.外源性睪酮干預(yù)后檢測(cè)鈣化相關(guān)指標(biāo):實(shí)驗(yàn)第二天起,每隔一天分別給予1mg/kg(鈣化+低睪酮組)、2mg/kg(鈣化+高睪酮組)睪酮肌肉注射,鈣化組及對(duì)照組給予等量的無(wú)水乙醇肌肉注射,共給藥8周。8周后處死(同上)并用Elisa法測(cè)定大鼠血清睪酮和骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP-4)含量,采用試劑盒檢測(cè)血管組織鈣離子及堿性磷酸酶(ALP)含量,蛋白免疫印跡分析(Western blot)檢測(cè)主動(dòng)脈血管組織BMP-4、骨橋蛋白(OPN)表達(dá)水平,Vonkossa和茜素紅染色觀察鈣鹽沉積情況。研究結(jié)果:1.男性睪酮水平與冠狀動(dòng)脈鈣化呈負(fù)相關(guān):對(duì)72位住院男性患者的基本臨床信息進(jìn)行分析。與對(duì)照組相比,年齡、吸煙、尿酸比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),其余指標(biāo)(高血壓、糖尿病、總膽固醇、LDL、肌酐、BMI、HDL、CRP)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。冠狀動(dòng)脈鈣化患者較非冠狀動(dòng)脈鈣化患者血清睪酮水平明顯降低(P0.01),logistic單因素回歸分析睪酮與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性P0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,logistic多因素回歸分析校正混雜因素后,睪酮與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性P0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.成功建立大鼠血管鈣化模型:Vonkossa染色及茜素紅染色均可見(jiàn)鈣化組主動(dòng)脈血管中膜大量黑色鈣鹽沉積物,而對(duì)照組血管壁光滑完好,未見(jiàn)明顯黑色鈣鹽沉積物。鈣離子檢測(cè)試劑盒檢測(cè)主動(dòng)脈血管鈣離子含量,鈣化組鈣離子含量較對(duì)照組顯著升高P0.01。即鈣化模型建立成功。3.外源性睪酮能一定程度上減輕維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈血管鈣化:Vonkossa染色及茜素紅染色可見(jiàn)鈣化組血管中膜出現(xiàn)大量黑色顆粒樣鈣鹽沉積,而低睪酮組、高睪酮組均見(jiàn)少量鈣鹽沉積,對(duì)照組無(wú)鈣鹽沉積。試劑盒檢測(cè)鈣含量、ALP含量,鈣化組、鈣化+低睪酮組、鈣化+高睪酮組、對(duì)照組依次降低(P0.05)。Western blot檢測(cè)鈣化相關(guān)蛋白BMP-4、OPN的表達(dá)水平,鈣化組表達(dá)水平最高,低睪酮組及高睪酮組較低,對(duì)照組較前兩者低,各組表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。綜上所述,外源性睪酮能在一定程度上減輕維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈血管鈣化。研究結(jié)論:1.男性血清睪酮水平與冠狀動(dòng)脈鈣化呈負(fù)相關(guān);2.外源性睪酮能一定程度上減輕維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈血管鈣化。
【圖文】：

圖 1. 冠脈 CTA 觀察血管鈣化情況Figure 1. Coronary calcification observed by coronary CTA2.3 檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化和非鈣化男性患者血清睪酮水平（1）按順序取出 36 例患者血清樣本（72 個(gè)樣本分兩次檢測(cè)），放入 37°C 恒

圖 2. 兩組樣本血清睪酮水平比較Figure 2. Comparison of serum testoste3.3. 男性睪酮水平與冠狀動(dòng)脈鈣化呈將 13 個(gè)鈣化相關(guān)因素（年齡、尿酐、CRP、BMI、高血壓、糖尿病、析，所得鈣化組和非鈣化組年齡、吸煙（見(jiàn)表 2）。再將存在差異的 4 個(gè)影響
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R541.4

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本文編號(hào)：2674674