【摘要】：研究背景:血管鈣化主要是在動脈的內(nèi)膜和中膜層發(fā)生的磷酸鈣沉積現(xiàn)象。發(fā)生在內(nèi)膜層的鈣化可見于動脈粥樣硬化纖維脂質(zhì)斑塊及其周圍病變中,此類鈣化能通過血管內(nèi)超聲觀察到。鈣化發(fā)生在中膜層(又稱作Monckeberg鈣化),多見于慢性腎病、2型糖尿病及晚期衰老患者,且與該類患者的全因死亡率及心血管死亡率有關(guān)~([1-2])。血管鈣化涉及許多臨床疾病的進展過程。在大動脈例如主動脈中血管內(nèi)膜鈣化可導(dǎo)致脈率增加和收縮期高血壓從而增加心臟負荷,另外鈣化的主動脈還會引起收縮期回流左心室的血流量增加,最終導(dǎo)致冠狀動脈灌注不足及左心室肥厚。血管內(nèi)膜鈣化發(fā)生在冠狀動脈可導(dǎo)致冠狀動脈狹窄或冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂最終引起心肌梗死或心肌缺血,并且可能導(dǎo)致心源性猝死。皮膚和其他器官小動脈鈣化可導(dǎo)致局部梗塞和局部缺血~([3])。所有Framingham風險因素,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、年齡、吸煙等都可能會加劇內(nèi)膜及中膜鈣化。血管鈣化是心血管病死亡的獨立預(yù)測因子,也是冠心病和卒中發(fā)病的重要預(yù)測指標。隨著年齡的增長,睪酮水平降低是老年男性中眾所周知的一種名為“低T”,“更年期”或性腺機能減退的疾病。觀察性研究顯示低內(nèi)源性睪酮水平和心血管代謝特征(血壓升高,血脂異常,胰島素抵抗,動脈粥樣硬化,血栓形成)之間存在關(guān)聯(lián),并且會增加總體和心血管(CV)死亡率。睪酮與心血管疾病相關(guān)性研究中混雜著各種影響因素,如糖尿病,高血壓,煙草,酒精等,這使睪酮與心血管疾病相關(guān)性研究更加復(fù)雜化。目前多項動物模型實驗中睪酮水平與心血管系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)性是多重的,各項實驗結(jié)果相互矛盾。一些橫斷面研究表明,較低的內(nèi)源性睪酮水平與血管內(nèi)膜、中膜厚度增加有關(guān),與傳統(tǒng)的CV風險因素無關(guān)。在病例對照研究中,與沒有冠心病的對照組相比,已確診冠心病的患者睪酮水平顯著降低,且冠狀動脈病變的嚴重程度隨著睪酮水平的降低而增加。相反,有研究發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療(TRT)會增加心血管風險。目前人們對低睪酮的定義還缺乏一個統(tǒng)一的標準,相關(guān)實驗中潛在的混雜因素及樣本量大小均會影響實驗結(jié)果準確性。本研究主要先通過檢測冠狀動脈鈣化與非鈣化患者血清睪酮水平,探討睪酮與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性。同時檢測潛在混雜因素(如高血壓、糖尿病、血脂、尿酸等)與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性,進一步分析出睪酮對心血管疾病的影響。再通過尼古丁和維生素D3建立大鼠血管鈣化模型,外源性睪酮干預(yù)大鼠,采用Western blot法檢測鈣化相關(guān)蛋白OPN、BMP4表達水平。研究外源性睪酮對尼古丁和維生素D3誘導(dǎo)的大鼠主動脈血管鈣化的影響。研究目的:1.探討男性血清睪酮水平與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性;2.闡明睪酮對維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動脈血管鈣化的影響。研究方法:1.收集患者血清標本,檢測睪酮水平:收集2016年12月到2017年9月行冠狀動脈CTA檢查的72例住院男性患者血清標本,離心機3000轉(zhuǎn)離心10分鐘,于-20°C凍存待測睪酮水平。根據(jù)冠狀動脈CTA檢查結(jié)果將其分為兩組,其中無冠狀動脈鈣化組(即對照組)32例,冠狀動脈鈣化組40例。采集該72位男性患者本次入院的一般臨床資料(如年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、尿酸、總膽固醇、LDL、HDL、甘油三酯、肌酐、CRP、BMI)。采用SPSS23.0軟件對各項指標與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性進行統(tǒng)計分析,并采用logistic多元統(tǒng)計分析校正混雜因素對研究的影響,探討男性血清睪酮水平與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性。2.建立經(jīng)典大鼠血管鈣化模型:將雄性SD大鼠隨機分為四組(鈣化組、鈣化+低睪酮組、鈣化+高睪酮組、對照組),每組8只。1.除對照組外其余三組均在實驗第一天8:00給予維生素D3(30 0000U/kg)肌肉注射,并予尼古丁(25mg/kg)灌胃,下午18:00再次給予同樣劑量的尼古丁灌胃一次;2.對照組:給予等量無水乙醇肌注和花生油灌。8周后予5%水合氯醛麻醉后心臟采血,處死。制備大鼠主動脈病理切片觀察鈣鹽沉積情況,檢測鈣化相關(guān)因子。3.外源性睪酮干預(yù)后檢測鈣化相關(guān)指標:實驗第二天起,每隔一天分別給予1mg/kg(鈣化+低睪酮組)、2mg/kg(鈣化+高睪酮組)睪酮肌肉注射,鈣化組及對照組給予等量的無水乙醇肌肉注射,共給藥8周。8周后處死(同上)并用Elisa法測定大鼠血清睪酮和骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP-4)含量,采用試劑盒檢測血管組織鈣離子及堿性磷酸酶(ALP)含量,蛋白免疫印跡分析(Western blot)檢測主動脈血管組織BMP-4、骨橋蛋白(OPN)表達水平,Vonkossa和茜素紅染色觀察鈣鹽沉積情況。研究結(jié)果:1.男性睪酮水平與冠狀動脈鈣化呈負相關(guān):對72位住院男性患者的基本臨床信息進行分析。與對照組相比,年齡、吸煙、尿酸比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),其余指標(高血壓、糖尿病、總膽固醇、LDL、肌酐、BMI、HDL、CRP)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。冠狀動脈鈣化患者較非冠狀動脈鈣化患者血清睪酮水平明顯降低(P0.01),logistic單因素回歸分析睪酮與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性P0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,logistic多因素回歸分析校正混雜因素后,睪酮與冠狀動脈鈣化的相關(guān)性P0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2.成功建立大鼠血管鈣化模型:Vonkossa染色及茜素紅染色均可見鈣化組主動脈血管中膜大量黑色鈣鹽沉積物,而對照組血管壁光滑完好,未見明顯黑色鈣鹽沉積物。鈣離子檢測試劑盒檢測主動脈血管鈣離子含量,鈣化組鈣離子含量較對照組顯著升高P0.01。即鈣化模型建立成功。3.外源性睪酮能一定程度上減輕維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動脈血管鈣化:Vonkossa染色及茜素紅染色可見鈣化組血管中膜出現(xiàn)大量黑色顆粒樣鈣鹽沉積,而低睪酮組、高睪酮組均見少量鈣鹽沉積,對照組無鈣鹽沉積。試劑盒檢測鈣含量、ALP含量,鈣化組、鈣化+低睪酮組、鈣化+高睪酮組、對照組依次降低(P0.05)。Western blot檢測鈣化相關(guān)蛋白BMP-4、OPN的表達水平,鈣化組表達水平最高,低睪酮組及高睪酮組較低,對照組較前兩者低,各組表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。綜上所述,外源性睪酮能在一定程度上減輕維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動脈血管鈣化。研究結(jié)論:1.男性血清睪酮水平與冠狀動脈鈣化呈負相關(guān);2.外源性睪酮能一定程度上減輕維生素D3和尼古丁誘導(dǎo)的大鼠主動脈血管鈣化。
【圖文】：

圖 1. 冠脈 CTA 觀察血管鈣化情況Figure 1. Coronary calcification observed by coronary CTA2.3 檢測冠狀動脈鈣化和非鈣化男性患者血清睪酮水平（1）按順序取出 36 例患者血清樣本（72 個樣本分兩次檢測），放入 37°C 恒

圖 2. 兩組樣本血清睪酮水平比較Figure 2. Comparison of serum testoste3.3. 男性睪酮水平與冠狀動脈鈣化呈將 13 個鈣化相關(guān)因素（年齡、尿酐、CRP、BMI、高血壓、糖尿病、析，所得鈣化組和非鈣化組年齡、吸煙（見表 2）。再將存在差異的 4 個影響
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R541.4

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本文編號：2674674