【摘要】：1.研究背景高血壓的病因和發(fā)病機制至今尚未闡明,但已明確幾種主要的危險因素,包括遺傳因素、高鈉低鉀飲食、超重和肥胖、長期精神緊張等,然而,與高鈉低鉀飲食以及超重和肥胖這兩個環(huán)境危險因素不同,對于精神緊張難以進行定量分析,這導(dǎo)致了針對精神緊張與高血壓因果關(guān)系的流行病學(xué)和前瞻性臨床研究的困難,也導(dǎo)致了在目前所有的高血壓治療指南中有關(guān)干預(yù)精神緊張的治療證據(jù)的缺如。高血壓的治療包括非藥物治療和藥物治療兩個部分。國內(nèi)外高血壓治療指南均建議,除非急重癥高血壓,在所有的高血壓患者中均應(yīng)首先起始非藥物治療。在我國2009年基層版高血壓治療指南中,有關(guān)非藥物治療的建議中,對于減輕精神緊張的建議為:保持樂觀情緒、減輕心理負擔、克服多疑心理、糾正不良性格、抵御不良社會因素、進行心理咨詢、音樂療法、自律訓(xùn)練或氣功等。這是在世界各國的高血壓治療指南中首次提到音樂療法,但并未給出音樂治療的具體建議。近年研究顯示,音樂療法可減少焦慮癥和抑郁癥的發(fā)生,減輕帕金森綜合征、癲癇、老年性癡呆等疾病的臨床癥狀,緩解疼痛、壓力、妊娠期婦女的焦慮狀態(tài)、促進腦損傷的修復(fù)等。對于患有1級高血壓的50歲以上的患者實施音樂治療2個月后,收縮壓和舒張壓均顯著降低。我們近期的研究結(jié)果顯示,在腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因突變導(dǎo)致的焦慮癥小鼠中,音樂治療逆轉(zhuǎn)了由于BDNF基因突變引起的焦慮癥狀,并且使小鼠多個腦區(qū)內(nèi)的BDNFmRNA和蛋白水平增加,其分子機制是音樂治療增加了BDNF受體TrkB的mRNA表達水平。以上研究提示,高血壓的音樂治療具有理論和實驗依據(jù),但迄今為止,音樂療法降壓的大樣本臨床證據(jù)缺如,音樂治療的分子機制及其對靶器官損害的影響不明。大量的實驗和臨床證據(jù)表明,在高血壓的發(fā)病機制中,交感神經(jīng)興奮和RAS系統(tǒng)激活起著核心的作用。交感神經(jīng)興奮可使兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素)釋放增加,作用于血管的α受體,造成小動脈和小靜脈的收縮,使外周循環(huán)阻力增高,同時作用于心臟的β1受體,使心率增快,心肌收縮力增強,使排血量增加,進一步加重高血壓。心肌細胞的腎上腺素能受體是一類G蛋白偶聯(lián)受體,包括β1、β2和α1三種亞型,雖然理論上推測音樂治療可能是通過抑制交感神經(jīng)而發(fā)揮作用,但音樂療法對于心肌細胞腎上腺素能受體信號通路的影響尚無報道。綜上所述,與高血壓的藥物治療相比,音樂治療有著簡便、經(jīng)濟、無副作用、順從性高等優(yōu)點,因此有著潛在的臨床應(yīng)用前景。然而,在這一領(lǐng)域中還存在下列重大的科學(xué)問題亟待解決:然而,在這一領(lǐng)域中還存在下列重大的科學(xué)問題亟待解決:(1)以往發(fā)表的有關(guān)音樂療法治療高血壓的臨床研究的多涉及小樣本人群,這一療法的大樣本臨床證據(jù)缺如;(2)音樂治療缺乏規(guī)范性:以往國外的研究中多采用西方古典音樂如莫扎特的曲目進行治療,但對不同類型西方音樂的降壓效果缺乏隨機對比研究,對于中國古典音樂和西方古典音樂的相對降壓療-效更無人問津;(3)音樂治療與已有明確療效的傳統(tǒng)降壓藥物的相對降壓效果不明;(4)音樂治療與藥物治療是否具有相加或協(xié)同降壓作用不明;(5)以往研究僅僅評價了音樂治療的降壓效果,但音樂治療能否改善高血壓的靶器官損害不明;(6)音樂治療對于交感神經(jīng)活性、腎上腺素能α1、β1和β2受體亞型表達、受體偶聯(lián)蛋白Gq、GS和Gi表達以及細胞內(nèi)PKC、PKA和PI3K信號通路的影響至今無研究報告。2.研究目的針對上述的科學(xué)問題,本研究的目的是:(1)應(yīng)用匯總分析的方法,獲取音樂療法治療高血壓的大樣本臨床證據(jù);(2)研究不同類型音樂降低SHR大鼠降低血壓和抑制心肌肥厚的作用;(3)研究音樂治療與藥物治療單獨應(yīng)用與聯(lián)合應(yīng)用降壓效果的相對和協(xié)同作用;(4)研究音樂治療高血壓的分子機制以及音樂治療與藥物治療單獨應(yīng)用與聯(lián)合應(yīng)用對腎上腺素能信號通路的相對和協(xié)同作用。3.實驗方法3.1文獻檢索和分析在 Pubmed、Embase、Medline,Cochrane Central和 Web of Science 數(shù)據(jù)庫中檢索多種疾病狀態(tài)下音樂與血壓的相關(guān)文獻。文獻的入選標準為:(1)1985年至2017年發(fā)表的隨機臨床試驗;(2)研究對象18歲,樣本量^30例;(3)具有音樂治療前后的收縮壓和/或舒張壓記錄;(4)高血壓患者應(yīng)有明確病史和血壓記錄,服用或未服用降壓藥。共計397條文獻記錄初步入選,,但僅有55篇符合文獻入選標準,其中22篇文獻存在數(shù)據(jù)缺失、重復(fù)研究和交叉試驗等問題而予以排除。最后剩余13篇文獻符合文獻入選標準而被納入。3.2實驗動物體內(nèi)實驗分為以下三部分:第一部分(n=60):在SHR大鼠中,隨機分為靜音對照組、噪音治療組、搖滾樂治療組、西方古典音樂治療組和中國古典音樂治療組,共5個組別,并將Wistar大鼠作為正常對照組,每組包含10只8周齡的雄性大鼠。治療期限10周。第二部分(n=60):以Wistar大鼠作為正常對照組,將SHR大鼠隨機分為4組,共計5個組別,每組包含10只8周齡的雄性大鼠。選用β1受體阻滯劑比索洛爾進行灌胃治療,4組SHR分別為低劑量比索洛爾(2.5mg/kg)組、中劑量比索洛爾(5 mg/kg)組、高劑量比索洛爾(10 mg/kg)組和不用任何藥物的對照組。治療期間,將大鼠置于完全安靜的環(huán)境中,避免任何聲音干擾,藥物治療期限10周。第三部分(n=60):以未經(jīng)任何治療的Wistar大鼠作為正常對照組,將SHR大鼠隨機分為無任何治療的對照組、標準音樂治療組(定義為平均降壓幅度最大的音樂治療組)、標準藥物治療組(定義為中劑量比索洛爾治療組)以及標準音樂治療+標準藥物治療組等4組,共計5組,每組包括10只8周齡的雄性大鼠。治療持續(xù)10周。3.2超聲心動圖檢測應(yīng)用Vevo2100小動物高分辨率超聲顯像儀評價大鼠心功能,將B型超聲探頭稍向大鼠左肩偏轉(zhuǎn),顯示大鼠胸骨旁左室長軸切面微調(diào)儀器參數(shù),清晰顯示大.鼠的左房、左室、主動脈及二尖瓣瓣葉,啟用M型超聲,測量大鼠左室舒張末期'室間隔厚度和左室后壁的厚度,取其平均值作為左室室壁的厚度。3.3大鼠血壓的動態(tài)測量用鼠尾血壓測量儀對大鼠血壓進行檢測,安靜狀態(tài)下連續(xù)測量三次取其平均值,作為大鼠血壓值。實驗前、實驗第1周、第3周、第5周、第8周和第10周時分別進行鼠尾血壓測量。3.4噪音和不同類型音樂的選擇在噪音治療組,采用高頻噪聲發(fā)生器所產(chǎn)生的50-100赫茲的不規(guī)則噪音,對大鼠進行治療。搖滾樂組選擇20世紀80年代以來具有歌聲與大音量的電聲樂器混合的樂曲。中國古典音樂治療組選擇秦漢至隋唐時期的經(jīng)典器樂曲。西方古典音樂治療組選擇巴洛克、古典主義及浪漫主義時期部分作曲家的經(jīng)典作口口。3.5音樂治療大鼠在測量基礎(chǔ)血壓以及體重后,分組放置于5個安靜、隔音的房間中,分別進行三種不同的音樂、噪音以及無聲音的治療。治療時,音響或噪聲發(fā)生器距離鼠籠1米,音量控制在50-60分貝,在每天7:00pm至7:00am的時間段內(nèi)(為大鼠的相對活躍時間),持續(xù)循環(huán)播放音樂或噪音,進行為期10周的音樂或噪音治療。3.6組織病理學(xué)檢測收集大鼠左室心肌組織,用4%多聚甲醛溶液灌注固定組織,制備石蠟包埋切片,進行HE染色和免疫組化染色,并進行腎上腺素能受體下游信號通路蛋白表達的定量分析。4.統(tǒng)計學(xué)分析統(tǒng)計分析使用SPSS 16.0軟件。計量資料以均數(shù)±標準誤來表示,計數(shù)資料均以數(shù)值和百分比來表示。Oneway ANOVA或LSD post-hoc分析用于多組間變量的比較。P0.05被認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。5.結(jié)果5.1音樂治療對大樣本患者有顯著降壓療效12項納入統(tǒng)計的研究中共計1063例患者,研究結(jié)果顯示,相比于未進行音樂治療的對照組,音樂治療可以顯著降低收縮壓和舒張壓。5.2音樂治療降低SHR大鼠血壓水平將SHR大鼠置于靜音、噪音、中國古典音樂、西方古典音樂和搖滾樂等5種類型的聲音狀態(tài)治療10周后,我們發(fā)現(xiàn)噪音對SHR大鼠血壓無顯著影響,西方古典音樂不能明顯降低SHR大鼠血壓,而中國古典音樂和搖滾樂可顯著降低大鼠血壓,而以中國古典音樂的降壓效果最為明顯。5.3中國古典音樂對于SHR的降壓效果類似于中劑量比索洛爾為了比較音樂治療與藥物治療的降壓效果,我們選取了中國古典音樂與中劑量比索洛爾的降壓作用進行比較,結(jié)果表明兩種方法的降壓療效相似。5.4中國古典音樂和比索洛爾對于降低SHR血壓具有協(xié)同作用分別應(yīng)用中劑量比索洛爾、中國古典音樂、中劑量比索洛爾與中國古典音樂聯(lián)用等治療方法,觀察對SHR大鼠血壓的影響。結(jié)果表明藥物與音樂聯(lián)合降壓的效果明顯優(yōu)于單純藥物或單純音樂治療,提示中國古典音樂治療可作為藥物的協(xié)同治療手段。5.5中國古典音樂抑制SHR大鼠的心肌肥厚研究顯示,中國古典音樂治療可明顯抑制左室室壁厚度,與單純音樂治療或藥物治療相比,中國古典音樂與中劑量比索洛爾聯(lián)用可更顯著的減輕左室室壁厚度。5.6中國古典音樂治療抑制β 1/cAMP/PKA和a 1/PLC/PKC信號通路我們在SHR大鼠的三條主要腎上腺素能受體的信號通路(31/cAMP/PKA、a1/PLC/PKCβ2/P13K/Akt的蛋白表達進行了測量,發(fā)現(xiàn)中國古典音樂治療后,(31/cAMP/PKA信號通路和α1/PLC/PKC信號通路的蛋白表達水平均顯著降低,而(β2/P13K/Akt信號通路的蛋白表達無顯著變化。中國古典音樂與中劑量比索洛爾聯(lián)用可更顯著地抑制(β1/cAMP/PKA和α1/PLC/PKC信號通路的蛋白表達。6.結(jié)論1.對12項研究的匯總分析顯示,音樂治療可以顯著降低高血壓和焦慮癥患者的收縮壓和舒張壓;2.中國古典音樂和搖滾樂治療可顯著降低SHR大鼠血壓,在不同類型音樂中,中國古典音樂的降壓效果最強;3、.中國古典音樂對SHR的降壓效果類似于中劑量比索洛爾,二者合用具有協(xié)同降壓效果;4.中國古典音樂治療可以抑制高血壓導(dǎo)致的左室肥厚,與中劑量比索洛爾合用可協(xié)同抑制左室重構(gòu);5.中國古典音樂治療通過抑制(β1/cAMP/PKA和α1/PLC/PKC信號通路發(fā)揮治療作用。
【圖文】：

一步激活ＰＫＡ信號通路；心肌細胞的Ｐ２受體與Ｇｉ受體偶聯(lián)，，刺激細胞內(nèi)ＰＩ３Ｋ逡逑的表達，進一步激活ＡＫＴ信號通路；心肌細胞的ａ１受體主要與Ｇｑ受體偶聯(lián)，逡逑刺激細胞內(nèi)ＰＩ３Ｋ的表達，進一步激活ＰＫＣ信號通路６￣６２邋（圖１）。山東大學(xué)心血逡逑管重構(gòu)和功能研究重點實驗室近年發(fā)表的研究顯示，在ＳＨＲ大鼠中，分別使用逡逑Ｐ１受體阻滯劑比索洛爾，（３１和（３２受體阻滯劑普萘洛爾以及ａ１、（３１和Ｐ２受逡逑體阻滯劑卡維地洛，三組的左室重構(gòu)的形態(tài)學(xué)指標無顯著差異，但卡維地洛組的逡逑心肌細胞凋亡率最低，（３２受體、ａ１Ｂ受體和Ｇｓａ蛋白的表達水平最高，證明逡逑單純阻滯心肌細胞的Ｐ１受體已可有效地抑制高血壓的左室重構(gòu)，但全面阻滯心逡逑肌細胞ａ１、Ｐ１和（３２受體對于抑制心肌細胞凋亡具有潛在益處６２。雖然理論上逡逑推測音樂治療可能是通過抑制交感神經(jīng)興奮而發(fā)揮作用，但音樂治療對于心肌細逡逑胞腎上腺素能受體的影響尚無報道。逡逑ＮＥ＆ＥＰＩ逡逑？邋？？邋？逡逑？？？？？？？逡逑Ｖ邐ｙ逡逑圖１．心肌細胞膜腎上腺素能受體類型及胞內(nèi)信號通路示意圖逡逑ＮＥ：去甲腎上腺素；ＥＰＩ：腎上腺素逡逑２０逡逑

文獻中音樂治療降低收縮壓的匯總分析
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R544.1

【參考文獻】

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本文編號：2667593