【摘要】：動脈粥樣硬化及其所致的冠心病、高血壓等是嚴重威脅著人類的生命與健康的重要疾病。大量的生長因子在動脈損傷后被平滑肌細胞、巨噬細胞、損傷的內(nèi)皮細胞等所釋放。炎癥在如動脈粥樣硬化,心力衰竭,心肌病和動脈瘤等許多心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中都起著重要的作用。炎癥是斑塊易損和破裂的始動環(huán)節(jié),可誘導多種因子分泌,如血管緊張素II(Angiotension II)、血小板源生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF),可以促進炎癥和纖維化的細胞因子,促進血管損傷。這些因子與其相應的受體結(jié)合后,激活PI3K/Akt/mTOR等信號通路,從而促進血管平滑肌細胞增殖和遷移,對動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生與發(fā)展有著重要的作用。雷帕霉素為一類具有抗增殖作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,最初研究用于器官移植后抑制免疫反應,雷帕霉素顯著抑制血管平滑肌細胞的增殖及遷移。MYL9是細胞骨架的重要組成部分。在血管緊張素II和血小板源生長因子的刺激下,激活肌球蛋白輕鏈肌酶活性,從而激活Akt/m TOR信號通路,但MYL9在動脈粥樣硬化過程中的作用及機制研究甚少,仍有待于研究。研究目的:MYL9在動脈粥樣硬化中的表達調(diào)控及其直接的心血管作用不甚清楚。此研究旨在檢測動脈粥樣硬化過程中MYL9的表達改變及臨床上的抗再狹窄藥物雷帕霉素(Rapamycin)對于MYL9的表達調(diào)控,研究MYL9在動脈粥樣硬化過程中的作用及探討其可能的機制。研究方法和結(jié)果:利用免疫組化、Western blot和RT-PCR方法發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化模型中,狹窄程度的增加顯著降低血管中MYL9的表達。動脈粥樣硬化IV級與正常的冠狀動脈相比較,MYL9的表達顯著降低。用RT-PCR及Western blot方法檢測發(fā)現(xiàn),在體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞中,血管緊張素II(Angiotension II)及血小板源性生長因子(PDGF-BB)下調(diào)血管平滑肌細胞中MYL9的表達。利用Western blot方法檢測發(fā)現(xiàn)支架涂層藥物雷帕霉素劑量依賴地上調(diào)MYL9表達。在血管平滑肌細胞中,血管緊張素II組與正常組相比較,MYL9表達量減少,總mTOR及Akt幾乎無變化,但磷酸化mTOR,Akt及PCNA升高;雷帕霉素組與正常組相比較,MYL9表達升高,總m TOR及Akt幾乎無變化,但磷酸化m TOR,Akt及PCNA表達顯著降低。siRNA介導的MYL9敲低顯著促進血管平滑肌細胞的遷移。利用劃痕實驗和Transwell方法發(fā)現(xiàn)Akt/mTOR通路抑制劑PI-103和siRNA組共同處理血管平滑肌細胞24h后,血管平滑肌細胞的遷移能力相較siRNA組減弱。研究結(jié)論:我們的結(jié)果表明MYL9可能是動脈粥樣硬化中的一個重要的調(diào)控因子。MYL9是雷帕霉素在血管平滑肌細胞中的一個新作用靶點。我們的結(jié)果提示MYL9可能是臨床上動脈粥樣硬化等血管增生性疾病的一個潛在的治療靶點。
【學位授予單位】：大連醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R543.5

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本文編號：2666240