【摘要】：化療藥物在治療各種腫瘤性疾病方面取得了巨大的進(jìn)展,然而腫瘤化療過(guò)程中伴隨的心臟毒性使化療藥物的應(yīng)用受到了很大的限制。奧沙利鉑作為三代鉑類化療藥物的代表藥物,被廣泛運(yùn)用于結(jié)直腸癌等腫瘤的治療。目前,對(duì)奧沙利鉑心臟毒性的研究尚少。本課題實(shí)驗(yàn)分為兩個(gè)部分:一、臨床觀察部分目的:(1)驗(yàn)證三代鉑類化療藥物的代表藥物奧沙利鉑在大腸癌患者化療期間是否存在心律失常、心功能障礙等心臟毒性;(2)觀察奧沙利鉑臨床應(yīng)用中心臟毒性的表現(xiàn)形式;(3)探討奧沙利鉑心臟毒性的監(jiān)測(cè)與防治策略。方法:臨床觀察部分為單中心、回顧性、非隨機(jī)同期對(duì)照臨床研究,收集了天津市人民醫(yī)院肛腸科病區(qū)2013年7月-2017年7月收治的211例大腸癌患者的臨床資料。以6個(gè)化療周期為節(jié)點(diǎn),將211例患者臨床資料分為化療前組和化療后組。所有大腸癌患者均采用FOLFOX6化療方案或者XELOX化療方案(FOLFOX6方案:第1天奧沙利鉑85mg/m~2靜脈輸注,5-FU 400 mg/m~2靜脈推注,然后1200 mg/m~2/d×2天持續(xù)靜脈輸注,每2周重復(fù);XELOX方案:第一天奧沙利鉑130mg/m~2靜脈滴注,第1~14天卡培他濱1000 mg/m~2,每天口服兩次,隨后休息7天,每3周重復(fù))。觀察211例患者行奧沙利鉑化療前后血清肌酸肌酶(CK)、肌酸肌酶同工酶(CKMB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、心電圖、超聲心動(dòng)圖、心胸比、血脂水平的變化,比較分析以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)化療藥物的化療方案發(fā)生心臟毒性事件的影響因素。結(jié)果:1.化療前后心肌酶譜的比較患者化療后與化療前相比,血漿中CK水平無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);而血漿中CKMB、AST、LDH水平均有升高,且具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。2.化療前后心電圖的比較患者化療后與化療前相比,心電圖的HR、PR間期、QRS間期、ST-T改變均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);但是QTc間期、心律失常的總發(fā)生率顯著升高(P0.05)。3.化療前后心胸比的比較患者化療后與化療前相比,心胸比沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.化療前后超聲心動(dòng)圖的比較患者化療后與化療前相比,升主動(dòng)脈內(nèi)徑、左心房前后徑、舒張末期左心室前后徑、室間隔厚度、后壁厚度、右心室前后徑、E峰、A峰、E峰/A峰、射血分?jǐn)?shù)LVEF均未顯示出顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。5.化療前后血脂水平的比較患者化療后與化療前相比,雖然HDL-c、LDL-c未有表現(xiàn)出顯著變化(P0.05),但是TC、TG、VLDL-c顯著升高(P0.05)。6.奧沙利鉑心臟毒性的相關(guān)因素分析通過(guò)對(duì)常見(jiàn)心臟毒性危險(xiǎn)因素的分析,發(fā)現(xiàn)所處腫瘤臨床分期Duke C期與既往高脂血癥的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:(1)奧沙利鉑在大腸癌患者的臨床應(yīng)用中并沒(méi)有出現(xiàn)顯著的心臟結(jié)構(gòu)改變或者心臟收縮功能的降低,但客觀存在一定的心臟毒性;(2)奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶造成的心臟毒性多表現(xiàn)為心律失常、心肌酶譜的改變。二、基礎(chǔ)研究部分:目的:(1)建立奧沙利鉑化療小鼠模型并驗(yàn)證奧沙利鉑的心臟毒性;(2)觀察奧沙利鉑單用以及聯(lián)合氟尿嘧啶應(yīng)用時(shí)的心臟毒性;(3)初步探究奧沙利鉑心臟毒性的線粒體損傷相關(guān)機(jī)制。方法:選取8周齡ICR小鼠32只,體重20±2g,隨機(jī)均分為4組:正常對(duì)照組(Control)、奧沙利鉑組(OXL)、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組(OXL+5FU)、氟尿嘧啶組(5FU)。經(jīng)過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)后以?shī)W沙利鉑6mg/kg腹腔注射,每周2次,連續(xù)2周給藥建立奧沙利鉑化療小鼠模型。以氟尿嘧啶25mg/kg劑量在奧沙利鉑注射第2天腹腔注射,每周2次,連續(xù)2周,建立聯(lián)合化療小鼠模型。以氟尿嘧啶25mg/kg劑量腹腔注射,每周2次,連續(xù)2周,建立氟尿嘧啶化療小鼠模型。對(duì)照組用同等劑量的5%葡萄糖水腹腔注射,每周2次,連續(xù)2周。動(dòng)物處死前進(jìn)行肢導(dǎo)心電圖以及小動(dòng)物心臟超聲檢測(cè),通過(guò)目?jī)?nèi)眥取血法采集小鼠血液并進(jìn)行肌酸肌酶同工酶(CKMB)、肌鈣蛋白I(TnI)、N-端腦鈉肽前體(pro-BNP)的測(cè)定,病理切片后光鏡下觀察小鼠心室肌HE染色,取心室肌透射電鏡下觀察心肌纖維及心肌線粒體結(jié)構(gòu)改變,使用RT-PCR和Western Blot的方法觀察心肌線粒體融合分裂蛋白Mfn1/2、Opa1、Fis1、Drp1的mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)的變化,使用Western Blot檢測(cè)細(xì)胞凋亡蛋白Bax、Caspase-3及抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)變化。結(jié)果:1.心肌結(jié)構(gòu)的改變通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀察各組小鼠心室肌HE染色,可見(jiàn)對(duì)照組心肌纖維細(xì)胞排列整齊,胞核居中,橫紋清楚,細(xì)胞膜完整,間質(zhì)無(wú)異常滲出;模型組與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異;聯(lián)合氟尿嘧啶組和氟尿嘧啶組較對(duì)照組心肌纖維間隙略增大,部分心肌纖維排列不規(guī)整,部分間質(zhì)有炎性浸潤(rùn)。2.血清心肌損傷標(biāo)志物的改變奧沙利鉑化療組小鼠血清CKMB、pro-BNP、TnI水平均較對(duì)照組顯著升高(P0.05)。3.心電圖的改變奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組及氟尿嘧啶組出現(xiàn)緩慢型心律失常和心律不齊。4.超聲心動(dòng)圖的改變奧沙利鉑化療組和聯(lián)合氟尿嘧啶化療組小鼠超聲心動(dòng)圖較對(duì)照組EF略有降低(P0.05),且聯(lián)合氟尿嘧啶組LVIDd、LVIDs、Lvmass較對(duì)照組有顯著降低(P0.05)。5.線粒體結(jié)構(gòu)與功能的改變通過(guò)線粒體電鏡觀察發(fā)現(xiàn)對(duì)照組心肌細(xì)胞肌絲排列整齊,肌節(jié)規(guī)則,結(jié)構(gòu)清晰,線粒體嵴正常,排列致密;模型組心肌肌節(jié)紊亂,核周隙增寬,線粒體輕度腫脹,嵴部分?jǐn)嗔?聯(lián)合氟尿嘧啶組心肌肌節(jié)紊亂,核周隙增寬,線粒體輕-中度腫脹,嵴部分?jǐn)嗔鸦蛳АＤＰ徒M的線粒體膜電勢(shì)及ATP含量較對(duì)照組顯著降低(P0.05)。Western Blot及RT-PCR提示模型組線粒體Mfn1/2、Opa1較對(duì)照組表達(dá)降低(P0.05),而Fis1、Drp1較對(duì)照組表達(dá)升高(P0.05)。6.心肌細(xì)胞凋亡的檢測(cè)Western Blot提示模型組及聯(lián)合組線粒體Bax、Caspase-3較對(duì)照組表達(dá)升高(P0.05),而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)降低(P0.05)。結(jié)論:(1)通過(guò)間斷低劑量腹腔給藥奧沙利鉑的方式可以建立奧沙利鉑化療心肌損傷小鼠模型;(2)奧沙利鉑心肌線粒體損傷機(jī)制可能與線粒體融合分裂失衡誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。
【圖文】：

反應(yīng)體系置于 ABI FAST7500 熒光定量 PCR 儀中，開(kāi)始反應(yīng)。解曲線分析：觀察擴(kuò)增曲線和熔解曲線，記錄 CT 值。據(jù) 2-△△CT法計(jì)算目的基因的相對(duì)表達(dá)量。.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料（%）表示，正態(tài)分布及近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示。多組間數(shù)據(jù)的比較使用單因析或者卡方檢驗(yàn)，兩組數(shù)據(jù)的比較使用 t 檢驗(yàn)。以 P<0.05 為差異具有義。2.2 結(jié)果.1 小鼠體重的改變從圖 1 中可以看出，相較于 Control 組，OXL 組、OXL+5FU 組、FU體重隨化療的進(jìn)行而減輕，，特別是 OXL+5FU 組小鼠的體重下降最明顯度最大。

30圖 2 小鼠心肌 HE 染色（200X）： Control：對(duì)照組 OXL：奧沙利鉑單藥組XL+5FU：奧沙利鉑和 5-氟尿嘧啶聯(lián)合組 5FU：氟尿嘧啶單藥血清心肌損傷標(biāo)志物的改變 3 所示為化療后小鼠血清心肌損傷標(biāo)志物的變化。與 Control 組 組、5FU 組、OXL+5FU 組的血清 CKMB、TNI、pro-BNP 水平均高（P<0.05），且 OXL+5FU 組的血清 CKMB、TNI、pro-BNP 水平 OXL 組和 5FU 組（P<0.05）。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R730.5;R54

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本文編號(hào)：2665379