【摘要】：第一部分ASC-J9對實驗性自身免疫性心肌炎中抗炎因子表達的影響研究背景心肌炎是指由多種原因引起的心肌局限性或彌漫性炎癥病變,可導致心肌收縮和舒張功能減低、心律失常等。臨床表現(xiàn)多樣,病情輕重不一,輕者預后尚可,重者可出現(xiàn)嚴重心律失常、急性心力衰竭,甚至猝死。其病因包括感染、自身免疫性、毒物/藥物性3類。其中,病毒性心肌炎是臨床上最常見的病理類型。實驗性自身免疫性心肌炎(Experimental autoimmune myocarditis,EAM)是由心肌自身抗體介導的心肌炎癥反應,機體固有免疫和獲得性免疫應答均參與其心肌炎癥反應過程,這與病毒性心肌炎類似,因而是實驗中模擬心肌炎炎癥過程的常用模型。研究證實,心肌炎存在明顯的性別差異,男性心肌炎患者較女性而言,其發(fā)病率高,病情更為嚴重。目前認為雄激素及其受體是影響這種性別差異的主要原因。機體內雄激素一般情況下需要與其受體——雄激素受體(androgen receptor,AR)結合,以發(fā)揮其生物學效應。AR是核轉錄因子,可存在于心肌組織及免疫系統(tǒng)的多種細胞,通過調節(jié)靶基因的轉錄參與免疫反應調節(jié),從而在多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。我們前期研究表明,EAM小鼠心肌組織中AR表達與心肌的炎癥反應狀態(tài)有關,心肌炎癥越嚴重,AR表達增加越明顯。AR可以通過促進心肌組織中巨噬細胞向M1型極化而加重心肌的炎癥損傷。ASC-J9是AR的特異降解劑,可降解全長及/或突變的AR,致使其失去生物學效應。研究表明,ASC-J9可通過調節(jié)巨噬細胞遷徙發(fā)揮抗炎作用,而不改變體內雄激素(主要是睪酮)水平。我們前期研究發(fā)現(xiàn),經ASC-J9處理的EAM小鼠,心肌組織中IL-6、TNF-α、IL-1β及IL-17A等促炎因子都明顯減低,表明ASC-J9可減少EAM小鼠心肌組織促炎因子的產生,從而減輕心肌的炎癥反應。同時,ASC-J9可通過抑制EAM小鼠心肌組織中巨噬細胞向M1型極化從而緩解心肌炎癥反應。心肌炎癥反應過程中,各種抗炎細胞及抗炎因子亦參與其中。IL-10和IL-35分別是M2型巨噬細胞及T-reg細胞分泌的主要抗炎因子,其在心肌炎癥損傷中具有保護作用。目前ASC-J9對EAM小鼠心肌組織中抗炎因子表達的影響仍不清楚。本實驗將通過構建EAM小鼠模型,研究ASC-J9對實驗性自身免疫性心肌炎中抗炎因子的表達及炎癥的影響。研究目的構建EAM動物模型,研究AR特異降解劑ASC-J9對EAM小鼠心肌組織抗炎因子表達及炎癥反應的影響。研究方法1.動物模型的建立與分組將體重18-20g的雄性Balb/c小鼠隨機分為四組,具體分組如下:對照組、EAM組、EAM+DMSO(予0.5%DMSO作為溶劑對照組)、EAM+ASC-J9處理組。其中,①EAM組:在第0天、第7天腹腔注射小鼠心臟α肌球蛋白重鏈多肽(MyHC-α614-629),誘導自身免疫應答,作為EAM小鼠模型組;②EAM+ASC-J9處理組:從第8天開始,隔天于EAM小鼠腹腔注射雄激素受體降解劑ASC-J9,用以降解體內AR,至第20天為止。③EAM +溶劑對照組:作為ASC-J9處理組平行對照,在與ASC-J9處理組同一時間,于EAM小鼠腹腔注射等量含0.5%DMSO的生理鹽水。本實驗以21天作觀察終點,獲得相應實驗動物模型。2.EAM模型的鑒定將對照組與EAM組小鼠進行對比,觀察其心臟外觀變化,并精確測量兩組小鼠心臟質量/體重比值(HW/BW),以及脾臟總的單個核細胞數的變化情況。應用HE染色和Masson染色方法比較EAM組與對照組心臟組織炎癥及纖維化情況。3.ASC-J9處理后心肌炎癥情況將EAM+DMSO溶劑對照組與ASC-J9處理組小鼠進行對比,觀察其心臟外觀變化,同時精確計算兩組小鼠心臟質量/體重比值(HW/BW),以及脾臟總的單個核細胞數的變化情況;用HE染色法檢測兩組小鼠心肌組織炎癥細胞的侵潤程度,并進行炎癥評分;Masson染色比較兩組小鼠心肌纖維化及膠原沉積情況。4.ASC-J9對抗炎因子表達的影響用QRT-PCR技術檢測各組小鼠心肌組織中抗炎因子IL-10、IL-35的表達情況。研究結果1.心肌炎模型的判斷:(1)EAM組小鼠與對照組相比較,其心臟外觀略有發(fā)白,體積顯著變大。EAM小鼠HW/BW較對照組顯著增加(P0.001),脾臟中總的單個核細胞數量明顯增多(P0.001);(2)心肌組織切片HE染色顯示,EAM小鼠的心肌組織中炎癥侵潤程度明顯增加;(3)組織切片Masson染色結果顯示,與對照組比較,EAM小鼠心肌組織中的纖維化程度加重,膠原沉積明顯增多。2.ASC-J9可明顯減輕EAM小鼠心肌炎癥:(1)與EAM+DMAO溶劑對照組相比,經ASC-J9處理后,EAM小鼠心臟體積縮小,HW/BW明顯降低(P0.01),脾臟中總的單個核細胞數量顯著減少(P0.001);(2)對各組小鼠的心肌組織石蠟切片行HE染色,結果顯示,EAM+ASC-J9處理組小鼠心肌組織的炎性細胞侵潤程度減輕,炎癥評分顯著降低(P0.01);(3)Masson染色顯示ASC-J9處理后小鼠心肌組織中的纖維化程度及膠原沉積明顯減輕(P0.005)。3.ASC-J9增加抗炎因子表達:QRT-PCR檢測心肌組織中抗炎因子的表達,結果顯示,較EAM+溶劑對照組,ASC-J9處理組IL-10(P0.01)及IL-35(P0.05)的表達明顯增加。結論雄激素受體特異降解劑ASC-J9可以增加EAM小鼠心肌組織中抗炎因子IL-10及IL-35的表達,減輕EAM小鼠心臟的炎癥反應。因此,ASC-J9有可能成為男性心肌炎患者治療的新選擇。第二部分ASC-J9對EAM小鼠巨噬細胞向M2表型分化的影響研究背景巨噬細胞是炎癥性心血管疾病的重要介質,多個研究顯示,巨噬細胞在心肌炎的炎癥反應中起重要作用。巨噬細胞具有多樣性和異質性,根據激活方式的不同,可極化成不同的表型,即M1型(經典活化型巨噬細胞)和M2型(選擇活化型巨噬細胞),不同表型的巨噬細胞可能發(fā)揮相反的作用。研究顯示,巨噬細胞的極化在心肌炎中具有重要作用。在心肌炎模型的心肌組織中M1型巨噬細胞大量聚集,通過抗原提呈及分泌促炎因子等,加重心肌炎癥反應;而M2型巨噬細胞則作用相反,其具有抗炎、參與組織的修復的作用,增加心肌中M2型巨噬細胞極化可明顯改善心肌炎。因此,調節(jié)巨噬細胞的極化可能成為治療心肌炎的新靶點。我們前期研究結果顯示,AR可促進EAM小鼠心肌組織中M1型巨噬細胞的極化,從而使心肌的炎癥反應加重。而AR特異性降解劑ASC-J9可減少EAM小鼠心肌組織中巨噬細胞向M1型分化,進而改善EAM。但是M2型巨噬細胞作為抗炎細胞是否在這一過程中發(fā)揮作用仍不清楚,ASC-J9是否可調節(jié)巨噬細胞向M2型極化,從而減輕心肌炎的炎癥反應,有待進一步研究。研究目的從動物實驗及體外實驗兩方面,研究ASC-J9對實驗性自身免疫性心肌炎小鼠巨噬細胞向M2表型分化的影響。研究方法1.動物實驗1.1動物模型的建立與分組:隨機將雄性Balb/c小鼠分為如下三組:對照組、EAM+ASC-J9處理組、及EAM+DMSO組(溶劑對照組,應用0.5%DMSO)。首先,使用MyHC-α614-629誘導小鼠自身免疫應答,構建EAM模型。然后,EAM+ASC-J9處理組小鼠在第8、10、12、14、16、18、20天,于腹腔及腋下注射ASC-J9降解AR。而作為平行對照組,EAM+DMSO組在與ASC-J9處理組相同時間點,于EAM小鼠腹腔注射等量含0.5%DMSO的生理鹽水。以21天為觀察終點,獲取相應實驗動物模型。1.2用免疫熒光染色技術,對各組小鼠心肌組織石蠟切片行F4/80和Arg-1雙標染色,觀察各組小鼠心肌組織中M2型巨噬細胞(F4/80+/Arg-1+)所占的百分比。1.3用QRT-PCR方法檢測心肌組織中M2型巨噬細胞特異性標記物Arg-1、MMR的表達情況。2.體外實驗2.1細胞培養(yǎng)及分組:將Balb/c小鼠巨噬細胞系(Raw264.7細胞)給予含10%胎牛血清的高糖DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)。分為四組:1)空白組、2)IL-4處理組、3)IL-4+DMSO組(DMSO濃度為0.0005%,作為溶劑對照組)、4)1L-4+ASC-J9組。其中,ASC-J9處理組及DMSO組分別給予適量、適合濃度的ASC-J9和DMSO預處理,CO2培養(yǎng)箱恒溫培養(yǎng)2小時,之后再加入IL-4進行刺激48小時,誘導M2型巨噬細胞極化。2.2應用QRT-PCR技術檢測各組細胞中M2型巨噬細胞特異性標記物Arg-1、MMR的表達情況;2.3應用QRT-PCR檢測各組細胞中M2型巨噬細胞分泌的細胞因子IL-10的表達情況;研究結果1.動物實驗:ASC-J9處理增加EAM小鼠心肌組織中M2型巨噬細胞1.1 EAM小鼠心肌組織中M2比例的變化:免疫熒光雙染色結果顯示,與DMSO溶劑對照組相比較,EAM小鼠經ASC-J9處理后,其心肌組織中F4/80+/Arg-1+雙陽性的M2型巨噬細胞占比例增加,但未達明顯統(tǒng)計學意義(P=0.053);1.2 M2特異性標志物Arg-1及MMR表達的變化:進一步應用QRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn),與DMSO溶劑對照組比較,EAM小鼠經ASC-J9處理后,其心肌組織中M2特異性標志物Arg-1(P0.01)及MMR(P0.05)均顯著增加。2.體外實驗:ASC-J9促進Raw264.7細胞向M2表型分化2.1 ASC-J9對M2特異性標志物Arg-1及MMR表達的影響:通過QRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn),IL-4處理組與空白組對照,Arg-1(P0.001)及MMR(P0.001)的表達顯著增加,表明刺激誘導成功;而ASC-J9處理的Raw264.7細胞中Arg-1(P0.01)及MMR(P0.05)的表達較溶劑對照組亦明顯增加,表明ASC-J9促進Raw264.7細胞向M2表型分化。2.2 ASC-J9對M2分泌的抗炎因子IL-10的影響:IL-4處理組與空白組對照,IL-10的表達顯著增加(P0.001),表明刺激誘導成功;與溶劑對照組相比,ASC-J9處理的Raw264.7細胞中IL-10表達亦明顯增加(P0.05)。結論雄激素受體降解劑ASC-J9可以促進EAM小鼠中巨噬細胞向M2表型極化,增加M2型巨噬細胞分泌的抑炎因子,發(fā)揮抗炎作用,減輕心肌炎癥反應,改善EAM。第三部分ASC-J9調節(jié)巨噬細胞向M2型極化的機制研究研究背景巨噬細胞具有異質性和功能可塑性的特點,研究表明,巨噬細胞可在IL-4、IL-13或IL-10等細胞因子的刺激下極化為M2型巨噬細胞。參與誘導M2型巨噬細胞極化的分子機制有多種,已證實激活JAK/STAT信號通路可以誘導巨噬細胞向M2表型極化。細胞因子信號抑制因子(Suppressors of cytokine signaling,SOCS)是一類可誘導的負反饋調節(jié)蛋白,由SOCS1-SOCS7和CIS組成,SOCS1-3可抑制JAK/STAT信號通路,從而調節(jié)機體固有免疫和適應性免疫應答反應。SOCS家族已證實是調節(jié)巨噬細胞極化的重要因子。目前已有研究表明,激活JAK1/STAT3/SOCS3信號通路可調解巨噬細胞向M2型極化,SOCS3表達減少及STAT3磷酸化增強與M2型巨噬細胞極化相關。我們通過轉錄因子預測系統(tǒng)PROMO數據庫預測,發(fā)現(xiàn)雄激素受體(AR)可與SOCS3的啟動子區(qū)結合。另外,通過第一部分及第二部分的研究,我們已證實,ASC-J9可通過降解AR增加IL-10的表達,而抑制SOCS3可反饋激活IL-10/STAT3信號通路促進M2型巨噬細胞極化。由此,我們推測ACS-J9可能通過STAT3/SOCS3通路調節(jié)M2型巨噬細胞的極化,但目前尚無相關研究報道。研究目的通過對EAM小鼠及巨噬細胞系應用ASC-J9處理,進一步研究ASC-J9促進巨噬細胞向M2型極化的機制。研究方法1.體內實驗:將雄性Balb/c小鼠隨機分為對照組、EAM+DSMO(予0.5%DMSO作為溶劑對照)組及EAM+ASC-J9處理組。應用MyHC-αO614_629免疫小鼠構建EAM模型。從免疫第8天開始,隔天向EAM模型小鼠腹腔注射ASC-J9或相同體積的含0.5%DMSO的生理鹽水,第20天止,作為EAM+ASC-J9處理組及EAM+溶劑對照組。21天后處死實驗小鼠,應用QRT-PCR技術檢測各組小鼠心肌組織中M2型巨噬細胞極化相關因子SOCS3的表達情況;2.體外實驗:將Raw264.7細胞(Balb/c小鼠巨噬細胞系)分為四組:1)空白組、2)1L-4處理組、3)1L4+DMSO組(DMSO濃度0.0005%,溶劑對照)、4)1L-4+ASC-J9處理組。其中,ASC-J9處理組及DMSO組分別給予適合濃度的ASC-J9和DMSO預處理2小時,然后再使用IL-4進行M2型巨噬細胞誘導極化培養(yǎng)。應用Western Blot技術檢測IL-4刺激后各組細胞中和M2巨噬細胞極化相關因子SOCS3、STAT3的表達、活化情況。研究結果1.ASC-J9抑制EAM小鼠體內SOCS3的表達:應用QRT-PCR技術檢測發(fā)現(xiàn),ASC-J9處理組與DMSO溶劑對照組比較,其小鼠心肌組織中M2型巨噬細胞極化相關的抑制因子SOCS3的表達明顯減少(P0.01);2.ASC-J9抑制培養(yǎng)細胞中SOCS3的表達、增加STAT3的磷酸化水平:應用Western Blot技術檢測發(fā)現(xiàn),與溶劑對照相比,ASC-J9處理組Raw264.7細胞中與M2型巨噬細胞極化相關的抑制因子SOCS3的表達明顯減少(P0.05);同時STAT3的磷酸化水平顯著增加(P0.05)。結論雄激素受體特異降解劑ASC-J9抑制SOCS3的表達、增加STAT3的磷酸化,表明ASC-J9通過STAT3/SOCS3途徑促進巨噬細胞向M2型極化。
【圖文】：

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【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R542.21

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