【摘要】：脂代謝紊亂導(dǎo)致大量脂質(zhì)在大中動(dòng)脈中沉積是動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ),而巨噬細(xì)胞攝取過量的修飾脂蛋白,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)總膽固醇(Total cholesterol,TC)和甘油三酯(Triglyceride,TG)以脂滴形式積聚并形成泡沫細(xì)胞,是發(fā)生AS的重要過程。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(Fibroblast growth factor21,FGF21)是一種內(nèi)分泌因子,可降低血漿TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-c),并提高高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-c)水平,因而具有抗AS潛力。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)FGF21可以減少泡沫細(xì)胞中的脂質(zhì)蓄積,然而,潛在的機(jī)制仍不清楚。脂質(zhì)蓄積是泡沫細(xì)胞形成的核心,泡沫細(xì)胞的脂滴代謝和膽固醇外流將減少泡沫細(xì)胞的形成。因此,深入探討FGF21調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞脂質(zhì)代謝的機(jī)制對(duì)AS的防治具有重要意義。自噬可以通過酸性脂肪酶降解脂滴,促進(jìn)膽固醇流出,從而維持脂質(zhì)代謝平衡;而自噬受損將抑制膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。因此,本研究的目的是探討FGF21是否可以通過調(diào)節(jié)自噬影響巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞膽固醇代謝抗AS,并探討其潛在機(jī)制。第一部分:FGF21對(duì)高脂飲食apo E~(-/-)小鼠AS病變的影響【目的】觀察FGF21對(duì)高脂飲食apo E~(-/-)小鼠AS病變的影響�！痉椒ā�60只成年雄性apo E~(-/-)小鼠隨機(jī)分成4組:(1)對(duì)照組:普通正常飲食(Normal diet,ND);(2)AS1:高脂飲食組,喂食高脂飲食(High fat diet,HFD);(3)AS2:HFD+腹腔注射(Intraperitoneal,ip)與AS3等量的生理鹽水(Normal saline,NS);(4)AS3:HFD+FGF21 ip(10mg/kg.d)。每周記錄體重和食物攝入量。注射12周后,在戊巴比妥誘導(dǎo)的全身麻醉下處死小鼠并收集血液,檢測(cè)TC、TG、HDL-c和LDL-c的血漿濃度。蘇丹IV染色觀察主動(dòng)脈AS病變。取小鼠主動(dòng)脈竇作冰凍切片,蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining,HE)和油紅O染色檢測(cè)主動(dòng)脈竇AS病變情況。通過上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)明確FGF21對(duì)HFD apo E~(-/-)小鼠血脂譜及AS病變的影響。【結(jié)果】與對(duì)照組相比,AS1、AS2組小鼠血漿TG、TC和LDL-c水平明顯升高,HDL-c明顯降低(P0.05),HE、油紅O染色顯示小鼠主動(dòng)脈竇有明顯的AS斑塊,蘇丹IV染色可見主動(dòng)脈有明顯的脂質(zhì)沉積,提示造模成功,并且腹腔給藥途徑(NS)對(duì)AS病變無明顯作用(AS2與AS1比較)。HFD+FGF21組與HFD組相比,其TG、TC和LDL-c較低,HDL-c較高,AS病變面積減少,并且體重低于HFD組�！窘Y(jié)論】FGF21可改善HFD apo E~(-/-)小鼠脂質(zhì)譜并抑制apo E~(-/-)小鼠AS病變。第二部分:FGF21抗動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制【目的】探討FGF21抗AS病變的分子機(jī)制。【方法】首先明確FGF21抗AS的作用是否依賴于調(diào)節(jié)自噬的作用:90只apo E~(-/-)小鼠分為6組:(1)對(duì)照組:ND;(2)AS1:HFD;(3)AS2:HFD+NS ip;(4)AS3:HFD+FGF21 ip;(5)AS4:HFD+3-MA ip(30mg/kg.d);(6)AS5:HFD+FGF21 ip+3-MA ip。通過Western Blot檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白,HE和油紅O染色檢測(cè)小鼠AS病變。進(jìn)而在細(xì)胞水平觀察FGF21對(duì)THP-1巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞自噬(流)的影響,實(shí)驗(yàn)分為四組:(1)對(duì)照組;(2)Baf A1組(20n M);(3)FGF21組;(4)FGF21+Baf A1組。采用Western Blot、激光共聚焦檢測(cè)GFP-LC3、MDC染色和電鏡檢測(cè)分析FGF21對(duì)自噬(流)的影響。進(jìn)一步分析FGF21對(duì)THP-1巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞膽固醇流出的影響,FGF21以不同濃度(0-400ng/ml)和不同時(shí)間(0-48h)處理THP-1巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞后通過油紅O染色和3H膽固醇標(biāo)記分析脂質(zhì)蓄積和膽固醇流出情況。為明確FGF21促進(jìn)膽固醇流出是否依賴于其調(diào)節(jié)自噬的作用,采用HPLC、油紅O染色和液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量3H膽固醇含量分析3-MA和ATG5 si RNA抑制自噬后脂質(zhì)蓄積和膽固醇流出的情況。進(jìn)一步探討FGF21上調(diào)自噬促進(jìn)膽固醇流出抗AS的作用是否與蛋白激酶C受體1(Receptor for activated C kinase 1,RACK1)有關(guān)。首先通過免疫組化、RT-PCR和Western Blot檢測(cè)對(duì)照組、HFD組、HFD+NS ip組和HFD+FGF21 ip組apo E~(-/-)小鼠主動(dòng)脈斑塊中RACK1的表達(dá)。然后,我們構(gòu)建了RACK1 sh RNA慢病毒給予HFD+sh RNA組小鼠尾靜脈注射,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后通過Western Blot分析各組小鼠自噬水平,HE染色、油紅O染色分析小鼠AS病變情況。然后,在THP-1細(xì)胞中轉(zhuǎn)染RACK1 si RNA分析RACK1敲低后對(duì)自噬(流)和膽固醇流出的影響,通過Western Blot、激光共聚焦檢測(cè)GFP-LC3、MDC染色和透射電鏡檢測(cè)自噬(流),HPLC、油紅O染色、液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量培養(yǎng)基和細(xì)胞中的3H膽固醇含量分析泡沫細(xì)胞中脂質(zhì)蓄積和膽固醇流出情況。最后檢測(cè)FGF21對(duì)AMPK磷酸化和ABCA1表達(dá)的影響,并明確其作用是否與調(diào)節(jié)RACK1有關(guān)�！窘Y(jié)果】FGF21 ip(AS3)組與HFD組(AS1)比較LC3 Ⅱ/Ⅰ比率、Beclin1表達(dá)增加,P62表達(dá)減少;HE和油紅O染色結(jié)果顯示FGF21 ip組(AS3)AS病變程度低于HFD組(AS1)。3-MA+FGF21 ip(AS5)與FGF21 ip組(AS3)比較LC3 Ⅱ/Ⅰ比率、Beclin1表達(dá)水平均減少,P62表達(dá)水平增加;而HE和油紅O染色結(jié)果顯示自噬抑制劑3-MA+FGF21 ip組(AS5)與FGF21 ip組(AS3)相比其AS病變程度明顯加重。綜合以上結(jié)果表明:FGF21可通過上調(diào)HFD apo E~(-/-)自噬水平抑制AS,自噬受損削弱FGF21對(duì)AS的抑制作用。GFP-LC3、MDC染色和透射電鏡測(cè)定結(jié)果顯示FGF21可誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞中自噬體形成。泡沫細(xì)胞與巴弗洛霉素A1共孵育時(shí),LC3-I至LC3-II轉(zhuǎn)化率相對(duì)于對(duì)照組顯著增加。相對(duì)于僅用巴弗洛霉素A1或FGF21孵育組,巴弗洛霉素A1+FGF21組的LC3-I至LC3-II轉(zhuǎn)化率進(jìn)一步增加。因此,這些結(jié)果表明FGF21誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞中的自噬流。HPLC測(cè)定結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,200ng/ml和400ng/ml FGF21處理24小時(shí)以及200ng/ml FGF21處理24 h和48 h顯著降低TC、FC和CE水平。同時(shí),油紅O染色和3H膽固醇測(cè)定結(jié)果顯示FGF21促進(jìn)泡沫細(xì)胞膽固醇流出、抑制脂質(zhì)蓄積。3-MA或ATG5 si RNA干預(yù)處理可顯著減弱FGF21促進(jìn)LC3-I向LC3-II轉(zhuǎn)化的作用,并相應(yīng)增加P62表達(dá)。自噬體形成也被3-MA或ATG5si RNA抑制。HPLC檢測(cè)表明抑制自噬明顯減弱FGF21降低TC、FC和CE的作用。油紅O染色和膽固醇流出檢測(cè)結(jié)果顯示抑制自噬減弱FGF21促進(jìn)膽固醇流出并減少泡沫細(xì)胞中脂質(zhì)蓄積的作用。與對(duì)照組和HFD組相比FGF21腹腔注射的HFD apo E~(-/-)小鼠RACK1蛋白和m RNA水平顯著增加。與HFD+FGF21 ip apo E~(-/-)小鼠相比,HFD+FGF21ip+RACK1敲低組其LC Ⅱ/Ⅰ比率和Beclin1表達(dá)水平降低,P62表達(dá)水平增加;且與HFD+FGF21 ip apo E~(-/-)小鼠相比,RACK1敲低組其AS病變加重。在體外實(shí)驗(yàn)中,RACK1 si RNA抑制LC3-I向LC3-II的轉(zhuǎn)化以及beclin-1的表達(dá),同時(shí)上調(diào)P62表達(dá)水平,抑制自噬體形成。此外,RACK1敲低明顯減弱FGF21對(duì)TC、FC和CE水平的降低作用,以及FGF21促進(jìn)泡沫細(xì)胞中膽固醇流出的作用。Western Blot結(jié)果顯示FGF21可以活化AMPK增加ABCA1的表達(dá),并且當(dāng)轉(zhuǎn)染RACK1 si RNA后明顯減弱FGF21促進(jìn)AMPK磷酸化和ABAC1表達(dá)的作用。上述結(jié)果表明,FGF21上調(diào)自噬及促進(jìn)泡沫細(xì)胞中膽固醇流出的作用部分依賴于RACK1�！窘Y(jié)論】FGF21通過上調(diào)RACK1促進(jìn)自噬(流)及泡沫細(xì)胞中膽固醇流出抑制apo E~(-/-)小鼠AS病變。
【圖文】：

圖 1. FGF21 處理對(duì) apoE-/-小鼠 AS 病變的影響。A. 主動(dòng)脈竇蘇木精-伊紅染色、油紅 O 染色和定量分析；放大倍數(shù)為 40 倍，標(biāo)尺為 25μm。數(shù)據(jù)是平均值±SEM（n = 10只/每組）， * P <0.05，與對(duì)照組比較，#P <0.05，與 AS3 組比較。B. 主動(dòng)脈形態(tài)圖、蘇丹 IV 染色及定量；數(shù)據(jù)是平均值±SEM（n = 10 只/每組）， * P <0.05，與對(duì)照組比較，#P <0.05，與 AS3 組比較。Control：ND，AS1 組：HFD，AS2組：AS1+NS ip，AS3 組：AS1+ FGF21 ip。ND：正常飲食；HFD：高脂飲食；NS：生理鹽水；ip：腹腔注射。4. 小結(jié)FGF21 可改善 HFD apoE-/-小鼠血脂譜并抑制其 AS 病變。

圖 2. FGF21 促進(jìn) HFD apoE-/-小鼠自噬抑制 AS。A-C. Western Blot 檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白及定量統(tǒng)計(jì)。* P <0.05，AS3 與 AS1 比較；#P<0.05，AS3 與 AS5 比較，數(shù)據(jù)表示為平均值±S.D（n = 3/組）。 D-E. 主動(dòng)脈竇 HE 和油紅 O 染色及統(tǒng)計(jì)，比例尺=25μm。* P <0.05，AS3 與 AS1 比較，#P<0.05，AS3 與 AS5 比較，數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM（n = 10 /組）。Control：ND；AS1：HFD；AS2：HFD+NS ip；AS3：HFD+FGF21 ip；AS4：HFD+3-MA ip; HFD+3MA ip+FGF21 ip；ND：正常飲食；HFD：高脂飲食；NS：生理鹽水；ip：腹腔注射。3.2 FGF21 促進(jìn)泡沫細(xì)胞自噬（流）最近，研究已經(jīng)證實(shí)自噬對(duì)于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和減少泡沫細(xì)胞中脂質(zhì)蓄積至關(guān)重要[20, 21]。為了探討自噬是否介導(dǎo)了 FGF21 的調(diào)脂作用，接下來在細(xì)胞水平觀察了 FGF21 對(duì)自噬（流）的影響：通過檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白水平 P62 和 LC3 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn) FGF21 具有增加 LC3-I 向 LC3-II 轉(zhuǎn)化和降解的作用，并抑制 P62 表達(dá)。為進(jìn)一步明確 FGF21 對(duì)自噬流的影響，我們將 THP-1 細(xì)胞與巴弗洛霉素 A1 共孵育。巴弗洛霉素 A1 是進(jìn)行自噬流檢測(cè)的最常規(guī)和公認(rèn)手段，，通過中和溶酶體PH 和抑制自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，導(dǎo)致自噬體堆積，此時(shí)通過Western Blot 檢測(cè)到的 LC3-II 僅代表合成的自噬體和自噬溶酶體總量。泡沫細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R543.5

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7 劉疏柯;CGA衍生多肽CHR通過調(diào)控自噬流減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠肺損傷[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

8 楊真;骨髓自噬相關(guān)蛋白P62、Beclin 1、LC3B與再生障礙性貧血中醫(yī)證型的相關(guān)性研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2018年

9 張帆;MiR-130b通過TGF-β1通路調(diào)節(jié)自噬對(duì)糖尿病腎臟纖維化的作用和機(jī)制的研究[D];河南科技大學(xué);2019年

10 張嫘;LncRNA H19通過靶向miR-18a-5p調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，侵襲和自噬的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2638591