【摘要】：研究背景:動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,As)是心腦血管疾病共同的病理學基礎,嚴重危害人類健康。研究顯示,動脈粥樣硬化斑塊中,70%的細胞成分源于血管平滑肌細胞(Vascular Smooth Muscle Cells,VSMCs);這些平滑肌細胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化,可大量增殖并分泌細胞外基質(zhì)、蛋白酶及細胞因子,加重動脈粥樣硬化。我們前期研究發(fā)現(xiàn)解整合素金屬蛋白酶Adamts18(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs,18)基因敲除(Knockout,KO)小鼠生理狀態(tài)下表現(xiàn)出明顯的頸總動脈(Common carotid artery,CCA)平滑肌層增厚,在高脂飼料刺激下Adamts18 KO小鼠更易發(fā)展成為動脈粥樣硬化,但ADAMTS18缺失如何誘發(fā)血管平滑肌增厚的分子機制仍不清楚。研究方法:1.利用分子生物學方法鑒定小鼠血管平滑肌表型改變2.分離小鼠頸總動脈,利用蛋白質(zhì)組學技術(shù)鑒定差異表達蛋白3.利用Ingenuity?Pathway Analysis(IPA)分析潛在的信號調(diào)控網(wǎng)絡研究結(jié)果:1.ADAMTS18缺失可以導致血管平滑肌細胞表型改變。相比于野生(wild-type,WT)小鼠,Adamts18 KO小鼠平滑肌分泌型標記基因OPG表達顯著升高,收縮型標記基因α-SMA,SM-MHC表達顯著降低;PCNA和SRF蛋白表達量顯著增高。2.利用鳥槍法從小鼠CCA中共分離獲得1250個總蛋白,相比于WT小鼠,Adamts18 KO小鼠中有77個蛋白表現(xiàn)出明顯的表達差異。部分差異蛋白與平滑肌增殖及鈣化密切相關(guān)。這些差異蛋白的改變與miR的改變密切相關(guān)。3.利用IPA分析發(fā)現(xiàn),Adamts18 KO小鼠的頸總動脈中miR-133a-3p,miR-3175,miR-542-3p,miR-149-3p,miR-142-3p明顯下調(diào);生物信息學研究顯示這些微小RNA都不同程度的與血管平滑肌細胞的增殖與遷移相關(guān),尤其是miR-133a-3p。研究結(jié)論:ADAMTS18缺失使頸總動脈血管平滑肌細胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化,從而利于動脈粥樣硬化的發(fā)生。這種平滑肌表型轉(zhuǎn)化可能受micro RNA的調(diào)控。
【圖文】：

華東師范大學碩士學位論文3圖1.1 血管結(jié)構(gòu)1.2.1 VSMCs的表型特點VSMCs與血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等其他的細胞不同，VSMCs具有極強的可塑性，能夠在外界的刺激下，改變自身的細胞形態(tài)、生物學功能，變成另外一種細胞樣結(jié)構(gòu)。VSMCs分為收縮型和合成型兩種類型，下面就將每種表型的特點做簡要描述。1.2.2 收縮型VSMCs正常的血管中膜中VSMCs是一種高度分化的細胞，主要可以維護血管形態(tài)以及收縮血管，具有低增殖、 低遷移、 低分泌的特征，通常細胞形態(tài)為梭型，一些細胞器如高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等較少，細胞核較小，且核周圍分布這些細胞器[16]

[18]。圖1.2 血管鈣化示意圖1.3 ADAMTS家族研究現(xiàn)狀含I型血小板結(jié)合蛋白模體（thrombospondin，TSP）的去整合素樣金屬蛋白酶ADAMTSs（a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs）屬于Zn2+依賴的金屬蛋白酶家族，是一類游離在血漿中的或者整合在細胞外基質(zhì)的金屬蛋白酶家族，金屬蛋白酶還包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、去整合素金屬蛋白酶（ADAM）[45-47]。ADAMTS家族成員根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)的不同被分為四大類，第一類又被分為ADAMTS9，20和ADAMTS1，4，5
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R543.5

【參考文獻】

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本文編號：2608324