【摘要】：背景與目的血紅蛋白病是全世界最常見的單基因遺傳病。其中,β類血紅蛋白病,尤其是血紅蛋白S病和β地中海貧血癥是一類會導(dǎo)致嚴(yán)重臨床表型的血紅蛋白病,由于它們嚴(yán)重的致病性和高發(fā)生頻率而引起全球的健康負(fù)擔(dān)。事實證明,先前已有的團隊對于預(yù)防血紅蛋白病的努力和方案已經(jīng)在地中海貧血患者中被證實是十分有效的。尤其是對居住在地中海地區(qū)的居民,2009年地中海貧血的發(fā)生率從1:250減少到1:1660。然而,血紅蛋白病的出生率仍然高居不下。在中國,每年估計約有36000名新生兒患有各種類型的血紅蛋白病,會造成嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)。胎兒血紅蛋白向成人血紅蛋白的轉(zhuǎn)換被認(rèn)為是對于血紅蛋白病而言十分重要的修飾機制,先前的研究表明,胎兒血紅蛋白表達(dá)的升高能改善β類血紅蛋白病的嚴(yán)重程度。因此,精確診斷血紅蛋白病不僅需要對珠蛋白基因簇中致病基因的突變進行正確的基因分型,更需要對于這些在臨床上有很大作用的修飾基因,如KLF1,BCL11 和GATA1等,它們通過影響γ-珠蛋白的表達(dá)水平,從而影響β-地中海貧血患者的表型嚴(yán)重程度。有許多的團隊已經(jīng)做出巨大努力,通過建立數(shù)據(jù)庫來記錄引起和修飾血紅蛋白病的各種基因上的突變。例如HbVar,是有由Giardine教授等人建立。是迄今為止對于研究人員和臨床醫(yī)生都具有很高權(quán)威性的血紅蛋白病綜合數(shù)據(jù)庫。但是這類數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來源為世界范圍,并沒有種族和民族特異性。因此,在中國人群的大背景下,我們?nèi)绻転榕R床醫(yī)生開發(fā)一個全面又強大的系統(tǒng),通過標(biāo)準(zhǔn)指南,快速為血紅蛋白病患者做出正確的輔助遺傳咨詢和精確診斷,那么這樣可以大大減少血紅蛋白病的患兒數(shù)量。方法與結(jié)果LOVD數(shù)據(jù)庫是中國人群以血紅蛋白病為導(dǎo)向的突變數(shù)據(jù)庫,關(guān)于基因突變位點的數(shù)據(jù)收集主要來源于兩個方面,第一個方面是對于公共數(shù)據(jù)的挖掘,包括數(shù)據(jù)庫(HbVar:http://globin.cse.psu.edu/;IthaGenes:http://www.ithanet.eu/db/ithagenes),文獻(xiàn)挖掘來自PubMed(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和中文核心期刊(http://xueshu.baidu.com/)。另一個來源是本實驗室的未發(fā)表的數(shù)據(jù),包括來自2087名血紅蛋白病患者的高通量測序數(shù)據(jù)的表型與基因型一一對應(yīng)的數(shù)據(jù)集,以及20222名中國南方個體捕獲區(qū)域測序的數(shù)據(jù)。我們把與血紅蛋白病相關(guān)基因分為了兩個部分,珠蛋白基因[HBA1(MIM 141800),HBA2(MIM 141850),HBB(MIM 141900),HBG1(MIM 142200),HBG2(MIM 142250)和HBD(MIM 142000)]和非珠蛋白基因[BCL11A MIM 606557),KLF1(MIM 600599)和GATA1(MIM 305371)]以及HBSIL-MYB(MIM 142470)的基因間區(qū)域被歸類為致病基因和修飾基因兩個大類,并且將被作為關(guān)鍵詞對血紅蛋白病進行文獻(xiàn)挖掘。目前,我們的數(shù)據(jù)庫共記錄了 355個不同的突變,其中265個為致病基因突變,而90個是修飾基因突變,涵蓋了我們本地數(shù)據(jù)中挖掘出的通過高通量測序數(shù)據(jù)的數(shù)量性狀關(guān)聯(lián)研究所鑒定出的18個功能突變。該數(shù)據(jù)庫可在http://www.genomed.org/LOVD/index.php上獲取。DASH系統(tǒng)稱為血紅蛋白病在線輔助精確診斷及風(fēng)險評估系統(tǒng),我們基于以下的數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ),建立了 DASH系統(tǒng):(ⅰ)我們有LOVD這樣的中國人群目前最全的血紅蛋白病致病基因及修飾基因突變譜(ⅱ)我們有22309例樣本的綜合表型與基因型一一對應(yīng)的數(shù)據(jù)集(ⅲ)我們得到了 HbVar數(shù)據(jù)庫的許可,使用其最新更新版本的開源數(shù)據(jù)作為我們注釋庫的一部分。為了輔助中國人血紅蛋白病的分子篩選和臨床基因分型,DASH由三個主要的工作流程組成。DASH不僅能根據(jù)血液學(xué)表型的輸入來推斷地中海貧血的類型,而且還識別上傳的拷貝數(shù)變異(CNV)和單核苷酸變異(SNV)數(shù)據(jù),然后用特定的血紅蛋白病注釋庫來進行注釋。綜合分析評估致病基因以及修飾基因,最終來實現(xiàn)血紅蛋白病的精確診斷。此外,該系統(tǒng)將對已知致病突變進行風(fēng)險評估,并揭示潛在后代風(fēng)險。DASH將自動提供診斷和評估報告,為血紅蛋白病的診斷和遺傳咨詢提供準(zhǔn)確的建議。DASH 可在 www.smuhemoglobinopathy.com 上找到。(http://39.107.56.29)結(jié)論在本研究中,我們使用血紅蛋白病作為范例,來建立LOVD-中國突變數(shù)據(jù)庫和DASH系統(tǒng),因為血紅蛋白病是全世界最常見的單基因疾病,并且與致病基因以及修飾基因中各種突變的組合都息息相關(guān)。帶有DASH系統(tǒng)的LOVD-中國數(shù)據(jù)庫是第一個血紅蛋白病自動輔助診斷平臺,為血紅蛋白病的篩查,診斷和預(yù)防提供了一個標(biāo)準(zhǔn)。這兩個網(wǎng)站將隨著分子篩選,傳統(tǒng)診斷方法和臨床醫(yī)生提交的數(shù)據(jù)而不斷的維護和更新。我們希望LOVD-DASH能成為遺傳疾病在線診斷的范例,并可能成為診斷和篩查其他遺傳疾病的靈感來源。在這項研究中,我們描繪了中國人群中血紅蛋白病最全面的突變譜。此外,LOVD-DASH將為研究和臨床應(yīng)用做出貢獻(xiàn),并為中國患者的血紅蛋白病的治療和預(yù)防提供新的方法。通過LOVD數(shù)據(jù)庫和DASH系統(tǒng),我們距離實現(xiàn)完備的分子篩選和進行血紅蛋白病精確診斷更近了一步。
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上傳的信息僅在相應(yīng)的帳戶中可用。在此之后，可以選擇三個主要工作流程，逡逑包括血紅蛋白病推斷模塊，血紅蛋白病精確診斷模塊和風(fēng)險評估模塊。ＤＡＳＨ數(shù)逡逑據(jù)庫的數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)見圖３－１逡逑Ｄａｔａ邋Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ逡逑Ｉ逡逑２２３０９邐ＨｂＶａｒ逡逑｜yUＣｈｉｎａ邐二二邐觸如逡逑ｉ？邋二二邋邐邐邋邋ｊｒｚｚｒｌｊ逡逑ＤＡＳＨ邋Ｓｔａｒｔ逡逑丁邐４邐ｌ逡逑%煎危�？邋n幔螅椋沐澹桑睿媯錚睿潁椋幔簦椋錚媯戾澹殄宄В危�，逦０捨（辶x希板澹模幔簦徨澹茫錚歟歟澹悖簦椋錚鑠危卞危校幔潁簦粒哄危危校幔潁翦澹攏哄危校幔潁簦茫哄義希錚駑澹桑睿洌椋觶椋洌酰幔歟簀濉巍掊澹齲澹恚錚紓歟錚猓椋睿錚穡幔簦瑁澹殄危盡鰣澹茫歟椋睿椋悖幔戾澹牽澹睿錚簦穡椋睿玨邋危掊澹粒簦睿螅媯沐澹粒螅螅澹螅螅恚澹睿翦義希校危椋睿錚悖穡镥澹卞澹桑睿媯澹潁澹睿悖邋澹停錚洌酰歟邋澹殄危停錚洌酰歟邋危停錚洌酰歟邋義希掊澹遙櫻緬危停Γ埃澹祝茫鄭濉澹懾危危у五邋五五五�，逦１逦逦，辶x希齲跺�？Ｉ１Ｗ：邋Ｋ８Ａ］彯辶x希殄五�，逦ＯX危掊五澹蟈五�，辶x希貉叮鑠危哄危潁媯潁潁蟈危劍劍劍哄義稀鰣危ǎ裕幔猓歟邋澹櫻保╁危誨危櫻穡澹悖媯悖粒睿睿錚簦幔簦錚鑠危誨義希у五五澹

本文編號：2599555