【摘要】：背景睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome,SAS)與高血壓的關(guān)系甚為密切,慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)是SAS的主要病理生理學(xué)特點(diǎn)和損傷機(jī)制,被認(rèn)為是引起高血壓最為重要的因素,CIH引起高血壓的發(fā)病機(jī)制可能與持續(xù)增強(qiáng)的交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)。下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)是整合心血管活動(dòng)的重要核團(tuán),可以通過直接作用于交感節(jié)前神經(jīng)元的突觸傳遞或間接通過作用于延髓頭端腹外側(cè)(rostral ventrolateral medulla,RVLM)影響交感神經(jīng)活動(dòng)。最近研究表明,PVN與CIH條件下持續(xù)增強(qiáng)的交感神經(jīng)活動(dòng)(sympathetic nerve activity,SNA)密切相關(guān)。腦內(nèi)血管緊張素Ⅱ(angiotensin II,AngⅡ)被認(rèn)為是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)家庭中的一員,調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng)和動(dòng)脈血壓最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一,與各種高血壓的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目的1探討PVN中AngⅡ在慢性間歇性低氧誘發(fā)高血壓中的作用及其機(jī)制。2觀察長期應(yīng)用AngⅡ的1型受體拮抗劑氯沙坦(losartan,LOS)對慢性間歇性低氧誘發(fā)高血壓的防治效果,為防治SAS誘發(fā)的合并癥提供依據(jù)。方法將雄性SD大鼠隨機(jī)分為對照(Sham)組和慢性間歇性低氧(CIH)組(每日8 h,連續(xù)15 d)。用無創(chuàng)套尾法測大鼠尾動(dòng)脈收縮壓(systolic blood pressure,SBP)和動(dòng)脈插管法記錄平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP),用立體定位儀進(jìn)行PVN核團(tuán)定位并微量注射藥物,用Western blot測定PVN中AngⅡ水平及Ang 1Ⅱ型受體(angiotensin type1 receptorⅡ,AT1R)蛋白表達(dá)。1慢性間歇性低氧對大鼠血壓的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分成Sham組和CIH組,Sham組除不充入氮?dú)夂脱鯕馔?其余均與CIH組做相同處理。通過氮?dú)庀♂屧?參照我們先前的方法,CIH組大鼠放入間歇性低氧艙內(nèi),由測氧儀監(jiān)測間歇性低氧艙中的氧濃度,調(diào)節(jié)氣體流量,低氧艙內(nèi)氧濃度控制在6%~21%。向低氧艙循環(huán)充入氮?dú)夂脱鯕?每一循環(huán)為9 min,即4 min充入氮?dú)?艙內(nèi)的最低氧濃度達(dá)到6%左右,持續(xù)時(shí)間為40 s左右;隨之5 min充入氧氣,使氧濃度再逐漸恢復(fù)至21%。該循環(huán)每天重復(fù)8 h(9:00 am~5:00 pm)共15 d。通過軟件分析測SBP、MAP,并分析慢性間歇性低氧對大鼠SBP、MAP、心率(heart rate,HR)的影響。2 CIH對大鼠PVN中AngⅡ水平和AT1R表達(dá)的影響實(shí)驗(yàn)分為Sham組和CIH組,使用Western blot分別檢測Sham組和CIH組大鼠PVN中AngⅡ水平和AT1R表達(dá)的影響。3急性改變PVN中AngⅡ水平對大鼠MAP的影響實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為Sham組和CIH組,分別在Sham組和CIH組雙側(cè)PVN內(nèi)微量注射AngⅡ(0.03、0.3、3 nmol)改變AngⅡ的水平,觀察急性改變PVN中的AngⅡ水平對大鼠MAP的影響。4觀察AT1R拮抗劑LOS(50nmol)對慢性間歇性低氧大鼠血壓的影響實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為Sham組和CIH組,分別在Sham組和CIH組雙側(cè)PVN內(nèi)微量注射NS、AngⅡ(0.3nmol)、LOS(50nmol)、LOS(50nmol)+AngⅡ(0.3nmol)。觀察LOS(50nmol)對慢性間歇性低氧大鼠血壓的影響。5長期應(yīng)用LOS對大鼠尾動(dòng)脈壓SBP和PVN中AT1R蛋白的影響實(shí)驗(yàn)分為Sham組、CIH組和CIH+LOS組三組。在造模的過程中5天,10天,15天分別用無創(chuàng)套尾法測大鼠尾動(dòng)脈收縮壓SBP,使用Western blot檢測這三組PVN中AT1R的表達(dá),觀察長期應(yīng)用LOS對大鼠PVN中(AT1R)蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果1.慢性間歇性低氧可以引起大鼠SBP、MAP明顯升高,前5天升高不明顯,從第5天開始明顯升高。2.與Sham組相比,CIH組大鼠PVN內(nèi)AngⅡ水平及AT1R表達(dá)顯著增加。3.雙側(cè)PVN內(nèi)微量注射AngⅡ(0.03、0.3、3 nmol),均可劑量依賴性地升高Sham和CIH大鼠MAP,且CIH大鼠MAP升高更顯著。4.雙側(cè)PVN內(nèi)微量注射AT1R阻斷劑LOS(50 nmol),對Sham大鼠血壓和心率都沒有影響,但可使CIH大鼠血壓降低,并抑制AngⅡ升壓作用。5.長期應(yīng)用LOS可以部分抵消慢性間歇性低氧大鼠的血壓升高,慢性間歇性低氧大鼠PVN中AT1R蛋白表達(dá)與正常組有差異,但是長期應(yīng)用LOS大鼠PVN中AT1R蛋白表達(dá)與正常組沒有明顯差異。結(jié)論1.室旁核中AngⅡ及AT1R功能上調(diào)在慢性間歇性低氧誘發(fā)大鼠高血壓中起重要作用。2.長期應(yīng)用LOS可顯著抑制慢性間歇性低氧誘發(fā)的大鼠血壓升高,這種抑制作用可能與CIH大鼠PVN中AT1R蛋白表達(dá)下調(diào)有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R544.1

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2531113