【摘要】：背景睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome,SAS)與高血壓的關系甚為密切,慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)是SAS的主要病理生理學特點和損傷機制,被認為是引起高血壓最為重要的因素,CIH引起高血壓的發(fā)病機制可能與持續(xù)增強的交感神經活動有關。下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)是整合心血管活動的重要核團,可以通過直接作用于交感節(jié)前神經元的突觸傳遞或間接通過作用于延髓頭端腹外側(rostral ventrolateral medulla,RVLM)影響交感神經活動。最近研究表明,PVN與CIH條件下持續(xù)增強的交感神經活動(sympathetic nerve activity,SNA)密切相關。腦內血管緊張素Ⅱ(angiotensin II,AngⅡ)被認為是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)家庭中的一員,調節(jié)交感神經活動和動脈血壓最重要的神經遞質之一,與各種高血壓的發(fā)生和發(fā)展密切相關。目的1探討PVN中AngⅡ在慢性間歇性低氧誘發(fā)高血壓中的作用及其機制。2觀察長期應用AngⅡ的1型受體拮抗劑氯沙坦(losartan,LOS)對慢性間歇性低氧誘發(fā)高血壓的防治效果,為防治SAS誘發(fā)的合并癥提供依據。方法將雄性SD大鼠隨機分為對照(Sham)組和慢性間歇性低氧(CIH)組(每日8 h,連續(xù)15 d)。用無創(chuàng)套尾法測大鼠尾動脈收縮壓(systolic blood pressure,SBP)和動脈插管法記錄平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP),用立體定位儀進行PVN核團定位并微量注射藥物,用Western blot測定PVN中AngⅡ水平及Ang 1Ⅱ型受體(angiotensin type1 receptorⅡ,AT1R)蛋白表達。1慢性間歇性低氧對大鼠血壓的影響實驗動物隨機分成Sham組和CIH組,Sham組除不充入氮氣和氧氣外,其余均與CIH組做相同處理。通過氮氣稀釋原理,參照我們先前的方法,CIH組大鼠放入間歇性低氧艙內,由測氧儀監(jiān)測間歇性低氧艙中的氧濃度,調節(jié)氣體流量,低氧艙內氧濃度控制在6%~21%。向低氧艙循環(huán)充入氮氣和氧氣,每一循環(huán)為9 min,即4 min充入氮氣,艙內的最低氧濃度達到6%左右,持續(xù)時間為40 s左右;隨之5 min充入氧氣,使氧濃度再逐漸恢復至21%。該循環(huán)每天重復8 h(9:00 am~5:00 pm)共15 d。通過軟件分析測SBP、MAP,并分析慢性間歇性低氧對大鼠SBP、MAP、心率(heart rate,HR)的影響。2 CIH對大鼠PVN中AngⅡ水平和AT1R表達的影響實驗分為Sham組和CIH組,使用Western blot分別檢測Sham組和CIH組大鼠PVN中AngⅡ水平和AT1R表達的影響。3急性改變PVN中AngⅡ水平對大鼠MAP的影響實驗大鼠隨機分為Sham組和CIH組,分別在Sham組和CIH組雙側PVN內微量注射AngⅡ(0.03、0.3、3 nmol)改變AngⅡ的水平,觀察急性改變PVN中的AngⅡ水平對大鼠MAP的影響。4觀察AT1R拮抗劑LOS(50nmol)對慢性間歇性低氧大鼠血壓的影響實驗大鼠隨機分為Sham組和CIH組,分別在Sham組和CIH組雙側PVN內微量注射NS、AngⅡ(0.3nmol)、LOS(50nmol)、LOS(50nmol)+AngⅡ(0.3nmol)。觀察LOS(50nmol)對慢性間歇性低氧大鼠血壓的影響。5長期應用LOS對大鼠尾動脈壓SBP和PVN中AT1R蛋白的影響實驗分為Sham組、CIH組和CIH+LOS組三組。在造模的過程中5天,10天,15天分別用無創(chuàng)套尾法測大鼠尾動脈收縮壓SBP,使用Western blot檢測這三組PVN中AT1R的表達,觀察長期應用LOS對大鼠PVN中(AT1R)蛋白表達的影響。結果1.慢性間歇性低氧可以引起大鼠SBP、MAP明顯升高,前5天升高不明顯,從第5天開始明顯升高。2.與Sham組相比,CIH組大鼠PVN內AngⅡ水平及AT1R表達顯著增加。3.雙側PVN內微量注射AngⅡ(0.03、0.3、3 nmol),均可劑量依賴性地升高Sham和CIH大鼠MAP,且CIH大鼠MAP升高更顯著。4.雙側PVN內微量注射AT1R阻斷劑LOS(50 nmol),對Sham大鼠血壓和心率都沒有影響,但可使CIH大鼠血壓降低,并抑制AngⅡ升壓作用。5.長期應用LOS可以部分抵消慢性間歇性低氧大鼠的血壓升高,慢性間歇性低氧大鼠PVN中AT1R蛋白表達與正常組有差異,但是長期應用LOS大鼠PVN中AT1R蛋白表達與正常組沒有明顯差異。結論1.室旁核中AngⅡ及AT1R功能上調在慢性間歇性低氧誘發(fā)大鼠高血壓中起重要作用。2.長期應用LOS可顯著抑制慢性間歇性低氧誘發(fā)的大鼠血壓升高,這種抑制作用可能與CIH大鼠PVN中AT1R蛋白表達下調有關。
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R544.1

【共引文獻】

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本文編號：2531113