【摘要】：研究背景：尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR),是單核細(xì)胞等浸潤(rùn)性細(xì)胞表達(dá)的一種細(xì)胞表面受體。uPAR參與了多種病理和生理過(guò)程。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)存在促炎性經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞M1和抑炎性替代激活的巨噬細(xì)胞M2,而uPAR在這兩種巨噬細(xì)胞亞型中均有表達(dá)。CD36是介導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL的主要受體。而研究發(fā)現(xiàn)CD36與uPAR共定位在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的泡沫細(xì)胞中。也有研究顯示腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的uPAR可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2亞型分化。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示他汀類藥物可降低巨噬細(xì)胞uPAR表達(dá),并使巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL能力下降。研究目的：本研究旨在探索血漿LDL-C濃度與單核細(xì)胞表面uPAR表達(dá)水平的關(guān)系,并進(jìn)一步明確uPAR對(duì)巨噬細(xì)胞分化和攝取LDL-C的影響。研究方法：本研究通過(guò)高脂飲食喂養(yǎng)apoE(-／-)小鼠建立高脂血癥小鼠模型,并通過(guò)他汀干預(yù)血脂的水平,使用流式細(xì)胞檢測(cè)的方法來(lái)測(cè)定外周血單核細(xì)胞uPAR表達(dá)水平。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)建立高表達(dá)和低表達(dá)uPAR的巨噬細(xì)胞系。在dil-ox-LDL的刺激下,觀察巨噬細(xì)胞炎癥特性,測(cè)定CD36、IL-1β、TNF-α、CD206、arginase-1及IL-10mRNA表達(dá)。并用激光共聚焦顯微鏡觀察細(xì)胞攝取脂質(zhì)的能力。研究結(jié)果：1、高脂血癥小鼠模型中,血漿LDL-C水平與外周血單核細(xì)胞uPAR表達(dá)水平呈顯著的正相關(guān)(r=0.5527, p0.0001)。阿托伐他汀降低血漿LDL-C水平的同時(shí)下調(diào)uPAR表達(dá)。2、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)M1和M2巨噬細(xì)胞分布不同,但細(xì)胞內(nèi)均有uPAR表達(dá)。3、高表達(dá)uPAR的THP-1細(xì)胞(UOT)在沒(méi)有刺激時(shí),表現(xiàn)為典型的M2巨噬細(xì)胞特征,即抑炎因子(CD206、arginase-1和IL-10,p0.05)表達(dá)上調(diào)且炎癥因子(IL-1β和TNF-α, p0.05)表達(dá)受抑制。4、UOT細(xì)胞在ox-LDL刺激下轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞,即抑炎因子(CD206、arginase-1和IL-10,p0.05)表達(dá)水平下降的同時(shí)炎癥因子(IL-1β和TNF-α, p0.05)表達(dá)水平升高。5、WTT細(xì)胞受到ox-LDL刺激后,抑炎因子(CD206、arginase-1和IL-10,p0.05)及促炎因子(IL-1β和TNF-α, p0.05)均升高。且炎癥因子升高的程度小于UOT細(xì)胞。6、UOT細(xì)胞攝取dil-ox-LDL的能力比WTT細(xì)胞強(qiáng),表現(xiàn)為：開(kāi)始攝取dil-ox-LDL的時(shí)間早、相同觀察時(shí)間點(diǎn)荷脂細(xì)胞百分比高且細(xì)胞荷脂量大。7、相同時(shí)間點(diǎn)低表達(dá)uPAR的THP-1細(xì)胞(ULT)荷脂量小于WTT細(xì)胞。8、無(wú)ox-LDL刺激時(shí),UOT細(xì)胞表達(dá)CD36的水平低于WTT細(xì)胞。有ox-LDL刺激時(shí)結(jié)果相反。研究結(jié)論：外周血LDL-C與uPAR表達(dá)水平正相關(guān)。uPAR的高表達(dá)可使巨噬細(xì)胞向M2亞型分化,可能是通過(guò)調(diào)節(jié)CD36表達(dá)而參與巨噬細(xì)胞攝取LDL的過(guò)程。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R543.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 陳未;陳連鳳;朱文玲;張抒揚(yáng);方全;嚴(yán)曉偉;汪玄;陳太波;劉震宇;謝洪智;沈珠軍;高鵬;劉博江;;冠心病危險(xiǎn)因素促使人外周血單核細(xì)胞高表達(dá)尿激酶型纖溶酶原激活物受體的研究[J];中華心血管病雜志;2007年02期

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本文編號(hào)：2473423