【摘要】：肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一種常染色遺傳的心肌疾病,在人群中占的比例約為1/500,其臨床特征為難以解釋的左室肥厚、心肌纖維化及潛在的惡性心律失常,是青少年猝死的最常見(jiàn)的原因。肥厚型心肌病的臨床表型和自然病程存在明顯的異質(zhì)性,臨床中發(fā)現(xiàn),一部分患者無(wú)明顯左室肥厚,流出道壓力階差可正常；而有的HCM患者左室壁明顯增厚,流出道梗阻嚴(yán)重,并且伴隨明顯的心力衰竭癥狀。性別是造成HCM表型異質(zhì)性的可能因素。在一項(xiàng)入選969例HCM患者的多中心研究中發(fā)現(xiàn),男性HCM的比例明顯高于女性,且女性被診斷為HCM的年齡較男性要晚,但癥狀較男性重。目前在肥厚型心肌病中這種性別差異的原因尚不清楚。大量證據(jù)表明,性激素可以影響多種心血管疾病的病程進(jìn)展,我們推測(cè)雌激素可能在肥厚型心肌病的病程及預(yù)后中扮演重要角色。經(jīng)皮室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)(percutaneous transluminal septal myocardial ablation, PTSMA)是一種能有效解除左室流出道梗阻的介入治療手段。本課題組此前的研究表明,PTSMA可以長(zhǎng)期改善HCM患者左室整體的舒張功能,并能增加室壁舒張運(yùn)動(dòng)幅度,改善室壁舒張運(yùn)動(dòng)同步性。而室壁舒張運(yùn)動(dòng)幅度的增加和舒張同步性的好轉(zhuǎn)可能是導(dǎo)致左室整體舒張功能改善的因素。但是通過(guò)心臟磁共振聯(lián)合心臟超聲評(píng)價(jià)PTSMA術(shù)對(duì)心臟舒張功能的中期影響目前尚無(wú)研究。其次,盡管有研究顯示,PTSMA可以顯著逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu),但對(duì)左心室和右心室的心肌重構(gòu)的遠(yuǎn)期影響目前尚不清楚。第一部分：基于磁共振電影序列探討性別對(duì)肥厚型心肌病心肌病表型特征的影響目的：采用心臟核磁共振的方法探討在肥厚型心肌病患者中,不同性別之間左室重構(gòu)和心肌纖維化之間的差異,及其對(duì)左室舒張功能的影響。方法：共入選152位肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者中(76位男性,76位女性,平均年齡49±9歲)。HCM患者均沒(méi)有左室收縮功能障礙。采用心臟核磁共振測(cè)定左室的質(zhì)量、左室舒張末容積及左室重構(gòu)指數(shù)(左室的重量/左室舒張末容積)。利用心臟磁共振的左室自動(dòng)分割技術(shù)得到左室充盈曲線,并通過(guò)對(duì)左室充盈曲線分析進(jìn)行后處理,計(jì)算出舒張期峰值充盈速率(peak filling rate, PFR)、峰值速率時(shí)間(time to peak filling rate, TPFR)、標(biāo)準(zhǔn)化峰值充盈速率(normalized peak filling rate, NPFR)等反映舒張功能的指標(biāo)。采用釓延遲強(qiáng)化測(cè)定心肌纖維化的程度。結(jié)果：女性HCM患者中,左室重構(gòu)指數(shù)及心肌延遲強(qiáng)化的程度均高于男性患者(1.48土0.22 vs.1.36±0.28g/ml；13.15±2.48 vs.11.35±2.34 g,兩者的P0.001)。與男性患者相比,女性患者PFR顯著降低,而TPFR較高(兩者P0.001)。在不同性別的HCM患者中,單因素回歸分析顯示：左室重構(gòu)指數(shù)及心肌纖維化的程度均與舒張功能的指標(biāo)顯著相關(guān)；多因素回歸分析顯示：不論在女性患者(β=-0.272,p=0.032；β=0.348,P=0.016)還是男性患者(p=-0.374, P0.001;β=0.660, P0.001),左室重構(gòu)指數(shù)均是PFR及TPFR的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。心肌纖維化的程度同樣是不同性別患者中左心室PFR的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)(女性,β=-0.283,P=0.033；男性,β=-0.492,P0.001)。結(jié)論：在肥厚型心肌病患者,左室重構(gòu)和心肌纖維化中,男女性患者有明顯的性別差異。左室重構(gòu)和心肌纖維化促使心臟舒張功能不全,可能是不同性別患者臨床預(yù)后差異的重要原因。第二部分：17-p雌二醇通過(guò)調(diào)控線粒體功能可改善肥厚心肌病cTnT-Q92轉(zhuǎn)基因小鼠心室舒張功能目的：探討卵巢切除術(shù)和加用雌激素干預(yù)對(duì)肥厚型心肌病cTnT-Q92轉(zhuǎn)基因小鼠心肌線粒體和心肌舒張功能的影響。方法：對(duì)肥厚型心肌病cTnT-Q92雌性轉(zhuǎn)基因小鼠,在20周齡時(shí)行卵巢切除術(shù),然后分為安慰劑對(duì)照組(OVX)和加用雌激素干預(yù)組(OVX+E2),并選同周齡野生型雌性小鼠和cTnT-Q92假手術(shù)組作為對(duì)照組。在雌激素干預(yù)組中,每只小鼠在皮下植入17-p雌二醇緩釋片,每組8只,共飼養(yǎng)12周。在20周齡及32周齡時(shí),采用小動(dòng)物心臟超聲儀測(cè)量舒張功能的指標(biāo)如二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣?E峰)、二尖瓣舒張晚期血流速度(A峰)峰及等容舒張時(shí)間(isovolumic relaxation time, IVRT)。32周齡時(shí),處死小鼠取心臟組織標(biāo)本,采用Clark電極檢測(cè)線粒體氧化呼吸速率；采用高效液相色譜技術(shù)檢測(cè)心肌線粒體中ATP的水平；采用Western blot及Realtime PCR方法測(cè)定與線粒體能量代謝相關(guān)的蛋白如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體Y輔激活因子-1α (PGC-1α)、過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體α(PPARα)、核呼吸因子-1(NRF-1)等。采用硫代巴比妥酸法測(cè)定心肌中反映氧化應(yīng)激標(biāo)志物的丙二醛的含量。結(jié)果：肥厚型心肌病cTnT-Q92轉(zhuǎn)基因小鼠在32周齡時(shí)超聲檢查示心臟舒張功能較野生型明顯受損(E/A比值,1.39±0.04 vs.1.21±0.01,P0.001；IVRT,19.17±0.85 vs.22.15±1.43 ms,P=0.028)。切除卵巢組小鼠較未切除卵巢組相比,在12周時(shí),心臟舒張功能明顯受損(E/A比值,1.39±0.04 vs.1.21±0.01,P0.001；IVRT,19.17±0.85vs.22.15±1.43 ms,P=0.028)。與舒張功能指標(biāo)變化相同,切除卵巢組小鼠的心肌ATP水平(3.49±0.31 vs.5.07±0.47μmol/g,P0.001)及線粒體氧化呼吸速率比值(2.04±0.10 vs.2.63±0.11,P=0.01)較假手術(shù)組也明顯降低；而丙二醛的含量明顯增高。心肌中PGC-1α、PPAR、NRF-1蛋白的表達(dá)含量明顯降低。與切除卵巢組相比,17-β雌二醇治療可以明顯增加卵巢切除組小鼠心肌中ATP的水平(4.55±0.21 vs. 3.49±0.31 μmol/g,P=0.003)及線粒體的呼吸功能(3.93±0.05 vs.2.63±0.11,P=0.001)；心肌中的丙二醛含量(0.21±0.02 vs.0.36±0.03 nmol/g, P0.001)也明顯降低；17-β雌二醇能明顯提高心肌的舒張功能(E/A比值,1.35±0.06 vs.1.15±0.04, P0.001; IVRT,18.22±1.16 vs.28.31±0.39 ms, P=0.007)。結(jié)論：在HCM cTnT-Q92轉(zhuǎn)基因小鼠中,17-β雌二醇可以阻止心肌能量代謝代謝紊亂及降低氧化應(yīng)激；可以保護(hù)心臟的舒張功能,減緩舒張功能障礙的進(jìn)展。vs.22.15±1.43 ms,P=0.028)。與舒張功能指標(biāo)變化相同,切除卵巢組小鼠的心肌ATP水平(3.49±0.31 vs.5.07±0.47μmol/g,P0.001)及線粒體氧化呼吸速率比值(2.04±0.10 vs.2.63±0.11,P=0.01)較假手術(shù)組也明顯降低；而丙二醛的含量明顯增高。心肌中PGC-1α、PPAR、NRF-1蛋白的表達(dá)含量明顯降低。與切除卵巢組相比,17-β雌二醇治療可以明顯增加卵巢切除組小鼠心肌中ATP的水平(4.55±0.21 vs. 3.49±0.31 μmol/g,P=0.003)及線粒體的呼吸功能(3.93±0.05 vs.2.63±0.11,P=0.001)；心肌中的丙二醛含量(0.21±0.02 vs.0.36±0.03 nmol/g, P0.001)也明顯降低；17-β雌二醇能明顯提高心肌的舒張功能(E/A比值,1.35±0.06 vs.1.15±0.04, P0.001; IVRT,18.22±1.16 vs.28.31±0.39 ms, P=0.007)。第三部分：經(jīng)皮室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)對(duì)梗阻性肥厚型心肌病患者左室舒張功能的影響：基于心臟核磁共振和心臟超聲的隨訪研究目的：經(jīng)皮室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)(percutaneous transluminal septal myocardial ablation (PTSMA)可以顯著提高梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者左心室(left ventricualr, LV)的舒張功能,而目前尚無(wú)研究探討通過(guò)心臟核磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)技術(shù)評(píng)價(jià)PTSMA術(shù)后對(duì)左室舒張功能的影響。本研究擬聯(lián)合應(yīng)用CMR及心臟彩超評(píng)價(jià)PTSMA術(shù)后對(duì)心室舒張功能的中期影響。方法：納入43名肥厚梗阻型心肌病患者。HCM患者在PTSMA術(shù)前及術(shù)后14個(gè)月時(shí)行心臟超聲和磁共振檢測(cè),常規(guī)超聲測(cè)量舒張功能的指標(biāo)：二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯邓俣?E峰)和舒張晚期峰值速度(A峰),組織多普勒測(cè)量二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值(E’),并計(jì)算E/Em比值。心臟核磁檢測(cè)獲得左心室短軸面電影圖像,在工作站進(jìn)行圖像后處理,利用左心室自動(dòng)分割技術(shù)重組左心室時(shí)間容量曲線,計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算出舒張期峰值充盈速率(peak filling rate, PFR)、峰值速率時(shí)間(time to peak filling rate, PFR)及標(biāo)準(zhǔn)化峰值充盈速率(normalized peak filling rate, nPFR)。結(jié)果：在PTSMA術(shù)后14個(gè)月隨訪時(shí),HCM患者E/E’比值明顯降低(14.20±1.17vs.11.58±1.16,P0.001),E峰減速的時(shí)間也明顯降低(194.04 ±19.30 vs.168.45 ± 12.58 ms, P0.001)。 PFR較術(shù)前顯著增高,而TPFR明顯降低(兩者P0.001)。在隨訪中,左室流出道(left ventricular outflow tract, LVOT)壓力階差的降低幅度與舒張功能的改善呈顯著相關(guān)性(P0.001)。結(jié)論：CMR及心臟超聲結(jié)果均證實(shí),PTSMA術(shù)可以顯著改善左心室的舒張功能,其機(jī)制可能與PTSMA顯著降低LVOT壓力階差,減輕二尖瓣返流有關(guān)。第四部分：基于磁共振電影序列探討成功經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)對(duì)肥厚型梗阻性心肌病患者左右心室重構(gòu)的遠(yuǎn)期的影響目的：應(yīng)用磁共振電影序列(cardiovascular magnetic resonance, CMR)探討經(jīng)皮室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)(percutaneous transluminal septal myocardial ablation, PTSMA)對(duì)梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者左、右心室重構(gòu)遠(yuǎn)期的影響。方法：共入選38名梗阻性HCM患者,所有的患者在基線水平及PTSMA術(shù)后16個(gè)月時(shí)行心臟核磁共振檢測(cè),測(cè)定其左、右心室的質(zhì)量、左右心室的舒張末容積、射血分?jǐn)?shù)以及流出道壓力階差等。采用單因素線性回歸分析流出道壓力階差變化與左、右心室質(zhì)量減低的相關(guān)性。結(jié)果：經(jīng)過(guò)平均16個(gè)月的隨訪觀察,PTSMA術(shù)后,左室流出道壓力階差明顯降低低(89±22 vs. 24±12 mm Hg, P0.001)以及紐約心功能分級(jí)(New York Heart Association class, NYHA class)明顯改善(P0.001)。左室遠(yuǎn)處心肌質(zhì)量(98.34±37.02vs.84.23±34.71g,P0.001)及室間隔心肌質(zhì)量(77.56±16.40 vs.68.43±14.02 g,P0.001)均顯著降低。HCM患者右室心肌質(zhì)量也顯著降低(53.69±7.12 vs.47.49±6.17g,P0.001),而右心室舒張末容積(110.58±22.47 vs.124.22±24.17 ml, P0.001)及右室射血分?jǐn)?shù)(40±3 vs.46±3%,P0.001)顯著提高。線性回歸分析示：左室流出道壓力階差的降低與左室遠(yuǎn)處心肌質(zhì)量的減低(r=0.475,P=0.003)及右心室質(zhì)量的減低(r=0.535,P=0.001)均呈正相關(guān)。結(jié)論：通過(guò)遠(yuǎn)期的隨訪觀察,PTSMA術(shù)可以顯著降低左、右心室重構(gòu),表現(xiàn)在左右心室質(zhì)量的明顯減低及左、右心室舒張末容積的明顯增高。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R542.2

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2462335