【摘要】：背景我國是高血壓大國,慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)是高血壓最常見的并發(fā)癥之一,兩者互為因果,相互促進;高尿酸血癥不僅與痛風(fēng)密切相關(guān),而且是高血壓、慢性腎臟疾病及心腦血管疾病的主要危險因素。我國當(dāng)前高血壓、慢性腎臟疾病及高尿酸血癥患者分別達到約3億、1.2億和1.7億。因而,從我國人群特征出發(fā),進一步尋求安全、有效地降低我國高血壓患者慢性腎臟疾病及高尿酸血癥的新的治療策略,具有重大的臨床和公共衛(wèi)生價值。由于葉酸攝入不足,我國約75%高血壓人群合并有血同型半胱氨酸水平升高(≥10μmol/L);這是我國高血壓人群的主要臨床特征之一。既往研究提示,同型半胱氨酸水平升高與高尿酸血癥、蛋白尿和腎功能下降密切相關(guān);葉酸治療不僅可以降低同型半胱氨酸水平,同時具有抗氧化、保護內(nèi)皮細胞功能和抑制黃嘌呤氧化酶等作用,從而可能具有降低血尿酸水平、減少蛋白尿和保護腎功能的效應(yīng)。但上述假設(shè)尚未在臨床研究中得以證實。本課題通過系列隨機、對照臨床研究及其相關(guān)分析探討葉酸治療對高血壓患者血清尿酸水平、新發(fā)蛋白尿及蛋白尿相關(guān)死亡風(fēng)險的影響。方法本課題主要基于中國腦卒中一級預(yù)防研究(CSPPT)。CSPPT是一項隨機、雙盲、對照臨床研究,從2008年5月至2013年8月在中國江蘇和安徽的32個臨床研究中心進行,共入組20,702例45-75歲基線無心腦血管病史的高血壓受試者。分為三部分闡述。第一部分:探討葉酸治療對高血壓患者尿酸水平的影響。15,364例基線尿酸數(shù)據(jù)完整且未服降尿酸藥物的CSPPT受試者被隨機分配至每天服用依那普利10 mg(依那普利組,n=7,679)或依那普利10mg+葉酸0.8 mg(依葉組,n=7,685)。主要終點是血清尿酸的改變,定義為出組血清尿酸水平-基線血清尿酸水平。次要終點包括:(1)高尿酸血癥的控制;(2)新發(fā)高尿酸血癥。第二部分:探討葉酸治療對高血壓患者新發(fā)蛋白尿的影響。13,071例基線無蛋白尿的CSPPT受試者被隨機分配至每天服用依那普利10 mg(依那普利組,n=6,560)或依那普利10mg+葉酸0.8mg(依葉組,n=6,511)。主要終點是新發(fā)蛋白尿,定義為出組定性蛋白尿≥1+。次要終點包括:(1)新發(fā)蛋白尿和全因死亡的復(fù)合終點;(2)eGFR年下降率。第三部分:探討葉酸治療對基線蛋白尿及低腎小球濾過率(eGFR)相關(guān)死亡風(fēng)險的影響。19,349例基線eGFR和蛋白尿數(shù)據(jù)完整的CSPPT受試者被隨機分配至每天服用依那普利10 mg(依那普利組,n=9,675)或依那普利10 mg+葉酸0.8 mg(依葉組,n=9,674)。將基線eGFR水平分為60,60-89和≥90 ml/min/1.73m2三組;基線蛋白尿分為蛋白尿陰性、輕度蛋白尿(定性蛋白尿弱陽性或1+)和重度蛋白尿(定性蛋白尿≥2+)。結(jié)果第一部分:中位隨訪時間4.4年后,依那普利組尿酸水平升高34.7±72.5(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)μmol/L,依葉組升高30.7±71.8 μmol/L,兩組間尿酸改變差異為-4.0μmol/L(95%可信區(qū)間[95%CI]:-6.5,-1.6,μmol/L;P=0.001)。與依那普利組相比,依葉組顯著提高31%高尿酸血癥的控制率(30.3vs.25.6%;優(yōu)勢比[OR],1.31;95%CI:1.01-1.70),降低 11%新發(fā)高尿酸血癥的發(fā)生率(15.0 vs.16.3%;OR,0.89;95%CI:0.79-0.99)。在基線合并高尿酸血癥的受試者(是否高尿酸血癥與治療效應(yīng)的交互作用P =0.07)或合并同型半胱氨酸水平升高的受試者(同型半胱氨酸不同水平與治療效應(yīng)的交互作用P=0.02),葉酸治療具有更強的降尿酸效應(yīng);并且,同型半胱氨酸水平的降低與尿酸水平改變呈顯著負相關(guān)(P0.001)。第二部分:依那普利組和依葉組新發(fā)蛋白尿分別有213(3.9%)和188(3.5%)例,兩組間無統(tǒng)計學(xué)顯著差異(OR:0.90;95%CI,0.74-1.11)。然而,在基線合并糖尿病的受試者中,葉酸治療顯著降低52%新發(fā)蛋白尿[依葉組vs.依那普利組,3.7%vs.7.4%;OR,0.48;95%CI:0.29-0.81;需治療人數(shù)(Number Needed to Treat,NNT)=27;95%CI:16-78]、38%復(fù)合終點(OR,0.62;95%CI:0.42-0.92)風(fēng)險,和55%eGFR年下降率(每年0.5%vs.1.1%,P=0.002)。然而,在基線不合并糖尿病的受試者中,葉酸治療對主要和次要終點均無明顯作用。第三部分:在依那普利組,伴低eGFR的受試者死亡風(fēng)險增加93%(60vs.≥90 ml/min/1.73m2,13.0 vs.2.2%;HR,1.93;95%CI:1.19-3.12),伴重度蛋白尿的受試者死亡風(fēng)險增加2.3倍(與蛋白尿陰性者相比,10.8 vs.2.7%;風(fēng)險比[HR],3.30;95%CI:2.10-5.18)。然而,伴重度蛋白尿的受試者其死亡風(fēng)險通過葉酸治療后顯著降低51%(依葉組vs.依那普利組,6.4%vs.10.48%;HR,0.49;95%CI:0.26-0.94),而在蛋白尿陰性或伴輕度蛋白尿的受試者中,葉酸治療對全因死亡無明顯作用(2.8 vs.2.9%;HR,0.99;95%CI:0.84-1.17)。同時,未觀察到葉酸治療對低eGFR水平增加死亡風(fēng)險存在顯著影響。結(jié)論與單純使用依那普利比較,依那普利葉酸片顯著降低高血壓患者血清尿酸水平;降低高血壓合并糖尿病患者新發(fā)蛋白尿及腎功能下降風(fēng)險;并降低重度蛋白尿患者的死亡風(fēng)險。本課題為控制我國高血壓人群尿酸水平、降低伴糖尿病患者糖尿病腎病發(fā)生及高蛋白尿相關(guān)死亡風(fēng)險提供了全新的治療策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R544.1

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本文編號：2291480