本文選題：免疫性血小板減少癥 + 巨噬細(xì)胞��； 參考：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：第一部分巨噬細(xì)胞異常極化在ITP中的作用及調(diào)控研究研究背景:免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)是一種常見的自身免疫性出血性疾病,主要表現(xiàn)為患者血小板計數(shù)降低,出血風(fēng)險增高。患者體內(nèi)自身抗體介導(dǎo)血小板被單核/巨噬細(xì)胞過度清除和/或細(xì)胞毒性T細(xì)胞對血小板的直接殺傷是造成血小板破壞增多的重要原因,而另一方面,免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞成熟障礙、凋亡異常會導(dǎo)致血小板生成不足。其中多種細(xì)胞免疫異常,包括Th1/Th2亞群失衡,髓樣/淋巴樣樹突狀細(xì)胞(myeloid/lymphoid dendritic cells,mDCs/1DCs)比例增高,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)、耐受性DC細(xì)胞數(shù)量及功能缺陷等均參與了 IIP的發(fā)病。巨噬細(xì)胞在固有免疫及適應(yīng)性免疫中都起到了關(guān)鍵性的作用,然其在ITP發(fā)病中的作用還有待研究。根據(jù)激活后巨噬細(xì)胞的表型及功能可以將其分為兩類:經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞(classically activated macrophage,M1)和替代激活的巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophage,M2)。M1 型巨噬細(xì)胞由干擾素-γ(interferon γ,IFN-γ)和革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁成分脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激活化,表現(xiàn)為共刺激分子(CD80,CD86)表達(dá)增高,抗原遞呈能力增強,分泌大量的促炎性細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-12等,發(fā)揮Th1型宿主免疫功能。M2型巨噬細(xì)胞由IL-4、IL-13及免疫復(fù)合物等刺激活化,表現(xiàn)為甘露糖受體(mannose receptor,MR),清道夫受體(scavenger receptor,SR)表達(dá)增高,分泌抗炎性細(xì)胞因子,包括IL-10等,誘導(dǎo)Tregs生成,發(fā)揮Th2型抗炎作用。M1/M2型巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)能夠影響淋巴細(xì)胞亞群分化并改變其免疫耐受功能,從而參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,多發(fā)性硬化等。然而,巨噬細(xì)胞的異常極化是否參與了 ITP的發(fā)病,目前尚缺乏研究證實。大劑量地塞米松(High-dose dexamethasone,HD-DXM)沖擊治療是國際公認(rèn)的ITP臨床治療的首選方案。然而,HD-DXM治療ITP的機制尚不完全明確,且仍有約1/3患者長期應(yīng)用激素治療無效。近年來,雖然有重組人促血小板生成素受體激動劑(recombinant human thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA)、利妥昔單抗等新型藥物的出現(xiàn),部分患者仍對各種治療反應(yīng)不佳,遷延不愈進(jìn)展為難治性ITP。全反式維甲酸(All-trans retinoic acid,ATRA)是一種誘導(dǎo)分化劑,也是一種免疫調(diào)節(jié)劑,在多種自身免疫性疾病,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,狼瘡腎炎中取得較好的療效。Dai等人在最近的研究中發(fā)現(xiàn)ATRA聯(lián)合潑尼松在難治復(fù)發(fā)性ITP患者中達(dá)到54.3%的總體有效率。研究發(fā)現(xiàn),ATRA能夠直接誘導(dǎo)T細(xì)胞分化,并能誘導(dǎo)DC向耐受性分化。ATRA聯(lián)合IL-4還能夠有效上調(diào)小鼠精氨酸酶-1(Arginase-1,Arg-1)的表達(dá),而Arg-1被廣泛認(rèn)為是小鼠M2型巨噬細(xì)胞活化的重要標(biāo)志之一。然而,ITP中是否存在巨噬細(xì)胞異常極化,HD-DXM和ATRA能否通過調(diào)節(jié)M1/M2極化在ITP中發(fā)揮治療作用,尚需要體內(nèi)外實驗的多方驗證。目的:(1)探究ITP中巨噬細(xì)胞的極化現(xiàn)象及其功能,明確其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。(2)探究HD-DXM或ATRA對巨噬細(xì)胞極化及功能的調(diào)節(jié)作用,揭示HD-DXM和ATRA治療ITP的可能作用靶點。方法:(1)收集ITP切脾患者及外傷脾破裂患者脾臟各5例,冰凍組織切片,分別標(biāo)記抗人-CD68、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)或CD163,熒光共聚焦顯微鏡下計數(shù)CD68+iNOS+細(xì)胞(M1)和CD68+CD163+細(xì)胞(M2)的數(shù)量。(2)入組未經(jīng)治療的ITP患者20例,采集外周血10ml,分選CD14+單核細(xì)胞,體外加入巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)誘導(dǎo)為M0巨噬細(xì)胞,并分別以LPS + IFN-γ或IL-4誘導(dǎo)為M1,M2。(3)流式細(xì)胞術(shù)檢測 M1 和 M2 表面 CD163,CD206,CD209,CCR7,CD86 和CD80的表達(dá)。(4)酶聯(lián)免疫標(biāo)記法(enzyme-linked immunoabsorbent assay,ELISA)測定巨噬細(xì)胞培養(yǎng)上清中IL-12、TNF-α及IL-10的含量。(5)將誘導(dǎo)后的巨噬細(xì)胞分別與CD4+和CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng),5天后流式測定CD4+和CD8+T細(xì)胞增殖情況,CD4+CD49b+LAG-3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Type Ⅰregulatory T cell,Tr1)的比例。(6)收集巨噬細(xì)胞與CD4+ T細(xì)胞共培養(yǎng)上清,多因子試劑盒檢測輔助性T細(xì)胞Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子的含量。(7)上述20例未經(jīng)治療的ITP患者經(jīng)HD-DXM治療,另收取激素治療無效的ITP患者23例,應(yīng)用ATRA +潑尼松聯(lián)合用藥,分別收集兩種藥物治療前后患者的外周血,體外誘導(dǎo)為M1,M2,測定其表型及對CD4+T細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果:(1)熒光共聚焦顯微鏡顯示ITP患者M(jìn)1數(shù)量高于脾破裂患者(5.4 ± 0.9 vs 2.8±0.8,P0.05),M2 數(shù)量未見明顯差別(3.0 ±0.7 vs 3.2 ±1.3,P0.05)。(2)流式結(jié)果顯示ITP患者來源的M1和M2表面CD86和CD80的表達(dá)明顯高于正常人;經(jīng)DXM和ATRA干預(yù)后,M1和M2表面CD86,CD80,趨化因子受體 7(C-C chemokine receptor type 7,CCR7)的表達(dá)均降低,且 DXM 干預(yù)后CD163表達(dá)增加,ATRA干預(yù)后CD209的表達(dá)增加。(3)ELISA結(jié)果顯示與正常對照相比,ITP來源的M1和M2分泌IL-12p70,TNF-α顯著增高;經(jīng)DXM或ATRA干預(yù)后的M1,M2分泌IL-12p70和TNF-α減少,而IL-10增加。(4)將巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞共培養(yǎng)后,流式細(xì)胞術(shù)檢測顯示ITP患者來源的巨噬細(xì)胞刺激T細(xì)胞增殖的能力明顯高于正常人;經(jīng)DXM或ATRA調(diào)控的M1,M2對CD4+和CD8+ T細(xì)胞增殖表現(xiàn)出明顯的抑制,且DXM或ATRA調(diào)控后的M2巨噬細(xì)胞能顯著擴增Tr1細(xì)胞亞群。(5)檢測共培養(yǎng)上清中Th1/Th2細(xì)胞因子的表達(dá),結(jié)果顯示DXM預(yù)處理的ITP患者M(jìn)1和M2細(xì)胞能夠增加CD4+T細(xì)胞分泌IL-4,IL-5和IL-13的能力并減少IFN-γ,IL-2和IL-12的分泌。ATRA預(yù)處理的ITP患者M(jìn)1和M2同樣增加CD4+T細(xì)胞分泌IL-4,IL-5和IL-13并減少IL-2和IL-12的分泌,然而只有ATRA預(yù)處理的M2型巨噬細(xì)胞能夠減少CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ的能力。(6)本研究中,HD-DXM在未經(jīng)治療的ITP中總體有效(overall response,OR)率為85%,且治療有效患者治療后外周血單核細(xì)胞來源的M1和M2表面CD86,CD80,CCR7的表達(dá)均降低,CD163表達(dá)增加,與CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)后,刺激CD4+T細(xì)胞增殖的能力減弱;ATRA應(yīng)用于難治性ITP中,OR率為69.6%,治療有效者治療后單核細(xì)胞來源的M1和M2表面CD86,CD80,CCR7的表達(dá)均降低,CD209表達(dá)增加,與CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)后,明顯降低CD4+T細(xì)胞增殖能力。治療無效者治療前后巨噬細(xì)胞表型及功能均無明顯差異。結(jié)論:(1)ITP中存在巨噬細(xì)胞向M1型過度極化的現(xiàn)象,且患者巨噬細(xì)胞免疫耐受功能受損。(2)HD-DXM或ATRA能夠糾正ITP患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞的極化異常,誘導(dǎo)其向M2型極化,重塑機體免疫耐受。(3)這一研究揭示了 ITP發(fā)病的新機制,并證明了巨噬細(xì)胞為HD-DXM及ATRA在ITP中發(fā)揮治療作用的靶點之一。第二部分HLA-G表達(dá)異常在ITP發(fā)病中的作用及調(diào)控研究研究背景ITP是一種常見的自身免疫性疾病,免疫失耐受是ITP中血小板破壞的重要原因之一。多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞異常,包括自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞過度活化擴增,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(regulatory B cells,Bregs)、耐受性樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)、髓源抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)數(shù)量及功能異常等,致使機體免疫耐受不能維持。繼而自身免疫紊亂導(dǎo)致血小板被過度破壞,且巨核細(xì)胞成熟障礙造成血小板生成不足。人白細(xì)胞抗原 G(human leukocyte antigen-G,HLA-G)是一種非經(jīng)典 HLAI類分子,包括膜結(jié)合型HLA-G(membrane-bound HLA-G,mHLA-G)和可溶性HLA-G(solubleHLA-G,sHLA-G)兩種形式。目前發(fā)現(xiàn)的能夠識別并結(jié)合HLA-G分子的免疫球蛋白樣受體主要有三種:免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物2(immunoglobulin-like transcript 2,ILT2/CD85j)、免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物 4(immunoglobulin-like transcript 4,ILT4/CD85d)及殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR2DL4/CD158d)。上述受體在 T、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞(natural killer cells,NKs)表面存在差異性表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),多種細(xì)胞可分泌或表達(dá)HLA-G,并通過與上述細(xì)胞表面的耐受性受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等患者體內(nèi)均存在HLA-G表達(dá)及功能異常,致使機體免疫失耐受或發(fā)生炎性紊亂。然而,HLA-G在ITP中的作用尚有待研究。目的:(1)探究HLA-G及其受體在ITP中的表達(dá),并明確其在各種免疫細(xì)胞中的作用。(2)剖析體外應(yīng)用重組人 HLA-G 蛋白(recombined human HLA-G,rhHLA-G),對糾正ITP免疫細(xì)胞功能異常的作用及機制,探尋ITP治療的新靶點。方法:(1)收集30例ITP患者和15例正常對照的外周血,分離血漿、血小板、單個核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs),免疫磁珠分選 CD14+單核細(xì)胞。(2)改良單克隆抗體血小板抗原固定試驗(modified monoclonal antibody specific immobilization of platelet antigens,MAIPA)測定ITP患者抗血小板特異性自身抗體的表達(dá)。(3)酶聯(lián)免疫標(biāo)記(enzyme-linked immunoabsorbent assay,ELISA)測定 ITP 患者及正常對照血漿中sHLA-G的表達(dá)。(4)PBMC中加入外源性rhHLA-G培養(yǎng)3天后,流式細(xì)胞術(shù)測定CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞,CD14+單核細(xì)胞和CD19+B淋巴細(xì)胞表面mHLA-G和ILTs的表達(dá),流式細(xì)胞術(shù)測定CD4+CD25+Foxp3+ Treg細(xì)胞的比例變化。(5)將rhHLA-G治療3天后的PBMCs與自體或異體血小板共培養(yǎng)4小時,線粒體膜電位檢測試劑盒(mitochondrial membrane potential assay kit with JC-1)測定血小板凋亡。(6)CD14+單核細(xì)胞加入粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和 IL-6,培養(yǎng) 5 天后,加入 LPS 和 rhHLA-G,繼續(xù)培養(yǎng)48小時,收集DCs,測定DCs表面CD86、CD80的表達(dá)。結(jié)果:(1)抗血小板自身抗體陽性的ITP患者體內(nèi)HLA-G表達(dá)較正常人明顯降低,而抗體陰性者與正常人無明顯差異。(2)與正常對照相比較,ITP患者CD4+T細(xì)胞和CD19+B細(xì)胞表面mHLA-G和ILT2表達(dá)明顯降低,CD14+單核細(xì)胞mHLA-G和ILT4表達(dá)降低。rhHLA-G能夠上調(diào)上述細(xì)胞表面ILTs的表達(dá)。(3)rhHLA-G能夠減少ITP患者PBMCs對自體及異體血小板的殺傷作用。(4)rhHLA-G能夠降低DCs表面CD86和CD80的表達(dá)。(5)rhHLA-G 不能擴增 ITP 患者體內(nèi) CD4+CD25+Foxp3+ Treg 細(xì)胞。結(jié)論:(1)ITP中HLA-G和其抑制性受體ILTs表達(dá)降低。(2)rhHLA-G能夠上調(diào)抑制性受體的表達(dá),增強免疫細(xì)胞的抑制功能。(3)這一研究揭示了 ITP發(fā)病的新機制,為ITP的治療提供了新思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R558.2

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本文編號：1989112