本文選題：急性冠脈綜合征 + 動脈粥樣硬化　； 參考：《山東大學》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerosis heart disease,CAD)中的急性臨床事件,包括非ST 段抬高型 ACS(non-ST-segment acute coronary syndrome,NST-ACS)和急性ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI),前者又包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)和急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)。冠狀動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)斑塊的破裂、潰爛或糜爛引起動脈內(nèi)血栓的形成以及動脈粥樣硬化斑塊負荷增加共同成為ACS主要的病理生理機制。氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)是動脈粥樣硬化的主要病理因素,可影響血管平滑肌細胞、巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞等多種細胞的功能。Dickkopfl(DKK1)通過抑制經(jīng)典Wnt通路參與胚胎發(fā)育、多種疾病的發(fā)生等生物過程。研究證實,STEMI患者外周血DKK1濃度升高,DKK1可能用于預(yù)測ACS患者再次發(fā)生不良心血管事件的風險。DKK1還可參與動脈粥樣硬化發(fā)生過程中血小板與內(nèi)皮細胞間的炎癥反應(yīng),介導震蕩剪切力作用下血管單核細胞與內(nèi)皮細胞的粘附功能,參與巨噬細胞對脂質(zhì)的吞噬和內(nèi)皮細胞的凋亡等。但目前尚不清楚DKK1是否影響動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中血管平滑肌細胞的功能。纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI1)可通過抑制纖維蛋白降解,間接促血栓形成,參員與AMI的病理改變;組織因子(tissue factor,TF)是參與凝血級聯(lián)反應(yīng)的重要成員,也可參與AMI患者冠狀動脈血栓的形成。白細胞介素-17(interlukin-17,IL-17)和白細胞介素-1β(interlukin-1β,IL-1β)被證實可參與動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。而DKK1同樣作為參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子,其在此過程中與ACS血清因子PAI1、TF、IL-17、IL-1β的相關(guān)性如何尚不清楚。目的1.在細胞實驗中,觀察DKK1對人血管平滑肌細胞功能的影響。2.在臨床研究中,探討DKK1與急性冠脈綜合征血清因子PAI1、TF、IL-17、IL-1β的相關(guān)性。方法1.細胞實驗選擇狀態(tài)良好的8-10代人主動脈平滑肌細胞(human aortic smooth muscle cells,HASMCs)用于實驗,設(shè)置三組ox-LDL濃度梯度,分別為50、100、150ug/ml,每組ox-LDL刺激HASMCs0、3、6、12、24h后,檢測DKK1蛋白或mRNA表達水平。設(shè)置 Negative Control(NC)組、NC+ox-LDL 刺激組、DKK1 siRNA 刺激組、DKK1siRNA+ox-LDL刺激組和DKK1過表達組。收集細胞總蛋白,western blot檢測 DKK1、collagen Ⅲ、P4Hα1、MMP-2、MMP-9 和 PCNA 的表達水平;EdU增殖實驗檢測各組HASMCs增殖水平。2.臨床實驗按照入組標準,收集2017年1月至2017年3月于山東大學齊魯醫(yī)院心內(nèi)科和急診心內(nèi)科住院治療的ACS患者,將其分為UA組和AMI組,以及于健康體檢中心查體的正常對照。采集入選者空腹血,并收集完整住院病歷或體檢信息。用酶聯(lián)免疫吸附測定法(enzymelinked immunnosorbent assay,ELISA)檢測各樣本血漿DKK1、PAI1、TF、IL-17和IL-1β的濃度。3.統(tǒng)計方法使用SPSS 17.0軟件進行分析:運用單因素方差分析檢測多組數(shù)據(jù)組間差異,Pearson直線相關(guān)分析和Spearman直線相關(guān)分析檢測數(shù)據(jù)相關(guān)性,受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)初步分析診斷敏感度和特異度,顯著性水平p值0.05為有統(tǒng)計學差異。結(jié)果1.細胞實驗結(jié)果(1)ox-LDL 上調(diào) HASMCs 中 DKK1 的表達Western blot結(jié)果顯示,與空白對照相比,100 ug/mlox-LDL刺激HASMCs 12h后,DKK1蛋白表達顯著上調(diào)(p0.01);RT-PCR結(jié)果顯示,與空白對照相比,100 ug/ml ox-LDL 刺激 HASMCs 3h 后,DKK1 mRNA 表達增加(p0.05)。(2)DKK1影響HASMCs的膠原代謝Western blot結(jié)果顯示,與NC組相比,ox-LDL刺激HASMCs或DKK1過表達后,HASMCs中collagen Ⅲ、P4Hα1、MMP-2和MMP-9蛋白表達均上調(diào)(p0.05);與NC組相比,siRNA干擾DKK1表達后,MMP-2表表達顯著下調(diào)(p0.01)。在ox-LDL刺激下,siRNA干擾DKK1的表達可減少collagen Ⅲ、P4Hα1、MMP-2 和 MMP-9 的表達(p0.01)。(3)DKK1影響HASMCs的增殖EdU染色實驗顯示,與NC組相比,ox-LDL刺激或過表達DKK1可促進HASMCs 增殖(p0.01);干擾 DKK1 的表達,HASMCs 增殖減少(p0.01)。Western blot結(jié)果顯示,與NC組相比,ox-LDL和DKK1過表達均可誘導HASMCs中PCNA蛋白表達升高(p0.05),抑制DKK1表達后,HASMCs中PCNA表達下調(diào)(p0.05)。2.臨床研究結(jié)果(1)正常對照組、UA組和AMI組的基本信息和血清檢查結(jié)果組間比較與正常對照組相比,UA組和AMI組患者年齡和血清甘油三酯(TG)、肌酐(Cr)濃度無統(tǒng)計學差異(p0.05),UA組和AMI組患者血清高密度膽固醇脂蛋白(HDL-C)濃度顯著降低(p0.05),AMI組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)顯著升高(p0.01)。與UA組相比,AMI患者血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、ALT、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、高敏肌鈣蛋白I(CTNI)均升高(p0.05),而 HDL-C 下降(p0.05)。(2)血漿DKK1、PAI1、TF、IL-17和IL-1β濃度的組間比較與正常對照組相比,UA組和AMI組血漿DKK1、PAI1、TF和IL-17濃度均升高(p0.05),IL-1β表達無統(tǒng)計學差異(p0.05)。與UA組相比,AMI組血漿 DKK1、PAI1、TF 和 IL-17 表達增加(p0.05)。(3)血漿DKK1與PAI1、TF、IL-17和IL-1β的相關(guān)性分析Pearson直線相關(guān)分析顯示血漿DKK1與PAI1、TF和IL-17均呈正相關(guān)(p0.01)。(4)血漿DKK1用于UA診斷和UA與AMI鑒別診斷特異性、敏感性和臨界值的初步分析ROC曲線初步分析血漿DKK1濃度檢測用于UA診斷的價值,ROC曲線下面積為0.956,敏感度為0.963,特異度為0.867,臨界值為460.60pg/ml。ROC曲線初步分析血漿DKK1濃度檢測用于UA和AMI鑒別診斷的價值,ROC曲線下面積為0.869,敏感度為0.947,特異度為0.778,臨界值為1200.60pg/ml。結(jié)論1.DKK1可參與ox-LDL誘導的血管平滑肌細胞膠原代謝和增殖。2.ACS患者血漿DKK1、PAI1、TF和IL-17的濃度均高于正常對照,其中AMI組較UA組明顯升高,血漿DKK1濃度與PAI1、TF、IL-17濃度均呈線性正相關(guān),提示DKK1可能參與ACS發(fā)病的病理反應(yīng)過程。
[Abstract]:Background acute coronary syndrome (acute coronary syndrome, ACS) is an acute clinical event in coronary atherosclerotic heart disease (coronary atherosclerosis heart disease, CAD), including non ST segment elevation ACS (non-ST-segment) and acute segment elevation myocardial infarction. Tion myocardial infarction, STEMI), the former includes unstable angina pectoris (unstable angina, UA) and acute non ST segment elevation myocardial infarction (non-ST-segment elevation myocardial infarction). The rupture of the plaque in the coronary atherosclerosis, ulceration or erosion causes the formation and movement of the thrombus in the arteries. The increasing load of atherosclerotic plaque is the main pathophysiological mechanism of ACS. Oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) is the main pathological factor of atherosclerosis, which can affect the function of vascular smooth muscle cells, macrophages, vascular endothelial cells,.Dickkopfl (DKK1) by inhibiting the function of.Dickkopfl (DKK1). The classical Wnt pathway participates in the biological processes such as embryonic development and the occurrence of various diseases. Studies have shown that the concentration of DKK1 in peripheral blood of STEMI patients is elevated, and DKK1 may be used to predict the risk of adverse cardiovascular events in patients with ACS, and.DKK1 can also be involved in the inflammatory reaction between the platelets and endothelial cells in the process of atherosclerosis and mediate the shock. It is not clear whether DKK1 affects the function of vascular smooth muscle cells in the development and development of atherosclerosis. -1 (plasminogen activator inhibitor-1, plasminogen activator), is not known to be known as the function of vascular smooth muscle cells in the development of atherosclerosis. PAI1) can inhibit fibrin degradation, indirectly promote thrombosis, and the pathological changes of AMI; tissue factor (TF) is an important member of the coagulation cascade reaction, and can also participate in the formation of coronary artery thrombosis in AMI patients. Interleukin -17 (interlukin-17, IL-17) and interleukin -1 beta (Interlukin-1 beta, IL-1 beta) It is proved to be involved in the inflammatory response to atherosclerosis, and DKK1 is also a molecule involved in the development of atherosclerosis. In this process, the correlation with the ACS serum factor PAI1, TF, IL-17, and IL-1 beta is unclear. Objective 1. in cell experiments, the observation of the effect of DKK1 on the function of human vascular smooth muscle cells.2. in clinical study The correlation between DKK1 and the serum factors PAI1, TF, IL-17, and IL-1 beta of acute coronary syndrome was investigated. Methods 1. cells of 8-10 generations of aortic smooth muscle cells (human aortic smooth muscle cells, HASMCs) were selected for the experiment, and three groups of ox-LDL concentration ladder were set up. After 2,24h, the expression level of DKK1 protein or mRNA was detected. Negative Control (NC) group, NC+ox-LDL stimulation group, DKK1 siRNA stimulation group, DKK1siRNA+ox-LDL stimulation group and DKK1 overexpression group were collected. The proliferation level.2. clinical experiment, according to the standard of entry group, collected ACS patients hospitalized in Department of Cardiology and emergency department of cardiology from January 2017 to March 2017 in Qilu Hospital of Shandong University, and divided them into UA group and AMI group, and the normal control in the physical examination center. The fasting blood was collected and the complete hospital records and medical information were collected. Enzymelinked immunnosorbent assay (ELISA) was used to detect the concentration of DKK1, PAI1, TF, IL-17 and IL-1 beta in the plasma of each sample by SPSS 17 software, and the difference between groups of data groups was detected by single factor analysis of variance, Pearson line correlation analysis and linear correlation analysis detection number were detected. According to the correlation, the receiver operating characteristic curve, ROC curve preliminarily analyzed the diagnostic sensitivity and specificity, and the significant level of P value 0.05 was statistically different. Results the results of 1. cell experiment (1) ox-LDL increased DKK1 in HASMCs, Western blot results showed that 100 ug/m compared with the blank control. After lox-LDL stimulation of HASMCs 12h, the expression of DKK1 protein was significantly up-regulated (P0.01). RT-PCR results showed that the expression of DKK1 mRNA increased after 100 ug/ml ox-LDL stimulated HASMCs 3H. (2) The expression of en III, P4H alpha 1, MMP-2 and MMP-9 all up up (P0.05). Compared with the NC group, siRNA interfered DKK1 expression, and the expression of MMP-2 table was significantly down (P0.01). Ox-LDL stimulation or overexpression of DKK1 can promote HASMCs proliferation (P0.01), interference with DKK1 expression, HASMCs proliferation decrease (P0.01).Western blot results, and ox-LDL and DKK1 over expression can induce the increase of protein expression in NC group. Compared with the normal control group, the normal control group and the group UA and the AMI group compared with the normal control group. There was no statistical difference between the age of the UA group and the AMI group, the serum triglyceride (TG) and the creatinine (Cr) concentration (P0.05). The serum high density cholesterol (HDL-C) concentration in the UA and AMI groups decreased significantly (P0.05), and the AMI group cereal ALT significantly increased (P0.01). Compared with group UA, the serum total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), ALT, creatine kinase isoenzyme (CK-MB) and Gao Min troponin I (CTNI) increased (P0.05), while HDL-C decreased. (2) compared with the normal control group, the concentration of plasma was compared with the normal control group. Plasma levels of DKK1, PAI1, TF and IL-17 increased (P0.05), and there was no significant difference in IL-1 beta expression (P0.05). Compared with the group UA (P0.05), the plasma DKK1, PAI1, and the expression of IL-17 were increased in the AMI group. (3) the correlation analysis between the plasma and the plasma showed that there was a positive correlation between the plasma and the plasma. 0.01) (0.01) (4) a preliminary analysis of the specificity, sensitivity and critical value of plasma DKK1 for the diagnosis of UA and the differential diagnosis of UA and AMI. Preliminary analysis of the value of the ROC curve for the determination of plasma DKK1 concentration for UA diagnosis. The area under the ROC curve is 0.956, the sensitivity is 0.963, the specificity is 0.867, and the critical value is the 460.60pg/ml.ROC curve preliminary analysis of the detection of plasma DKK1 concentration. For the differential diagnosis of UA and AMI, the area under the ROC curve is 0.869, the sensitivity is 0.947, the specificity is 0.778, the critical value is 1200.60pg/ml. conclusion 1.DKK1 can participate in the collagen metabolism of vascular smooth muscle cells induced by ox-LDL and the plasma DKK1, PAI1, TF and IL-17 in.2.ACS patients are higher than those of the normal control, and the AMI group is more obvious than that of the normal control group. Elevated plasma DKK1 concentration was positively correlated with PAI1, TF and IL-17 concentrations, suggesting that DKK1 might be involved in the pathological response process of ACS.

【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R541.4

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本文編號：1805090