本文選題：同型半胱氨酸 + 高血壓　； 參考：《天津醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究目的:我國(guó)高血壓患者特點(diǎn)是合并同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高的比例很高,高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,hHcy)不僅促進(jìn)高血壓的發(fā)生進(jìn)展,還是動(dòng)脈粥樣硬化疾病的重要危險(xiǎn)因子,對(duì)于Hcy在高血壓引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能變化中的作用目前研究較少。越來(lái)越多的證據(jù)顯示免疫炎癥反應(yīng)在高血壓及其靶器官損傷(target organ damage,TOD)中發(fā)揮重要作用,輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cell,Treg)是目前研究最多的與心血管疾病相關(guān)的免疫細(xì)胞,由Th17/Treg免疫失衡導(dǎo)致的炎癥紊亂參與了高血壓及其靶器官的炎癥反應(yīng)和損傷,Th17和Treg的分化分別受到其特異轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控,而轉(zhuǎn)錄因子的活化與其啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)密切相關(guān),Hcy是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物,通過(guò)由N5-甲基四氫葉酸提供甲基再生成蛋氨酸,蛋氨酸循環(huán)的重要意義在于為體內(nèi)廣泛存在的甲基化提供甲基,血液中Hcy的代謝受阻使得某些基因的甲基化降低,從而影響基因的表達(dá),在高血壓疾病中hHcy對(duì)Th17和Treg的分化是否產(chǎn)生影響尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在以高齡老年高血壓患者為研究對(duì)象,分析Hcy對(duì)高齡老年原發(fā)性高血壓患者左心室肥厚的影響。進(jìn)一步以自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)為研究對(duì)象,通過(guò)蛋氨酸喂養(yǎng)造成大鼠hHcy,觀察高Hcy對(duì)SHR心臟損傷的作用和對(duì)Th17/Treg平衡及其基因轉(zhuǎn)錄因子甲基化的影響。研究?jī)?nèi)容與方法:(1)378例年齡≥80歲的原發(fā)性高血壓老年病例選自2012年1月至2015年1月在我科住院的患者,按Hcy水平分為非H型高血壓組142例和H型高血壓組236例,記錄身高、體質(zhì)量、用藥情況及收縮壓、舒張壓、血漿Hcy、血脂、腎功能等,彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定左心室形態(tài)結(jié)構(gòu),分析Hcy與左心室重構(gòu)的關(guān)系。(2)7周齡雄性SHR經(jīng)適應(yīng)性喂養(yǎng)一周,給予普通飼料喂養(yǎng)或添加蛋氨酸飼料喂養(yǎng),后者在成功制成高Hcy模型后再分為蛋氨酸組和添加B族維生素的治療組,所有大鼠每四周測(cè)量體重,進(jìn)行血壓測(cè)量及血漿Hcy濃度測(cè)定,分別于第8周、第12周、第16周和第20周行超聲心動(dòng)圖檢查,取血行流式細(xì)胞學(xué)分析Th17/Treg細(xì)胞比例、進(jìn)行血漿炎癥指標(biāo)測(cè)定以及心臟組織取材進(jìn)行組織病理學(xué)和分子生物學(xué)檢測(cè),20周末處死前進(jìn)行有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)。結(jié)果:(1)H型高血壓患者左心室肥厚比例高于非H型高血壓患者(45.8%vs24.6%,χ2=16.81,P0.001)。H型高血壓組收縮壓、Hcy水平、左心室后壁厚度(Left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fractions,LVEF)、心室間隔厚度(Interventricular septal thickness,IVST)及左心室質(zhì)量指數(shù)(Left ventricular mass index,LVMI)均高于非H型高血壓組[分別為(162.20±14.97)mm Hg比(149.70±5.06)mm Hg,(19.76±5.83)μmol/L比(9.53±0.72)μmol/L,(9.77±2.35)mm比(9.21±2.68)mm,(9.74±3.15)mm比(8.51±2.42)mm,(118.64±39.38)g/m2比(101.85±41.71)g/m2]。單因素分析顯示Hcy與LVMI呈正相關(guān)(r=0.381,P0.001),多變量logistic回歸顯示高h(yuǎn)Hcy是LVMI增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(2)蛋氨酸組與治療組前8周Hcy、收縮壓無(wú)差異,均高于對(duì)照組,此后蛋氨酸組Hcy持續(xù)升高,收縮壓先升高于第12周達(dá)到最高后迅速降低;治療組于第8周后Hcy迅速下降,于第16周與對(duì)照組Hcy水平相同,血壓則為先小幅度升高后于第12周開(kāi)始降低。蛋氨酸組大鼠較之對(duì)照組及治療組最早出現(xiàn)左心室舒張末期內(nèi)經(jīng)(Left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)增高,20周末舒張功能明顯低于對(duì)照組和治療組,收縮功能自第16周開(kāi)始即出現(xiàn)明顯降低,至20周末亦分別低于對(duì)照組和治療組。第8周蛋氨酸組與治療組外周血Th17含量相近,均高于對(duì)照組,第12周、第16周蛋氨酸組外周血Th17細(xì)胞含量繼續(xù)升高,均高于對(duì)照組與治療組,第20周末三組無(wú)差別。外周血中Treg的含量在實(shí)驗(yàn)的各時(shí)間點(diǎn)均以治療組為最高,各時(shí)間點(diǎn)均高于對(duì)照組,第12周、16周、20周分別高于蛋氨酸組。第8周蛋氨酸組和治療組外周血中白介素-17(interleukin-17,IL-17)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)濃度及心肌中IL-17m RNA、孤束核受體γt(orphan nuclear receptorγt,RORγt)m RNA均顯著高于對(duì)照組,第12周時(shí)蛋氨酸組仍保持在較高水平,高于對(duì)照組和治療組,治療組已下降至同對(duì)照組相近,第16周維持第12周變化趨勢(shì),且IL-6水平在治療組降至低于對(duì)照組水平,20周時(shí)三組間IL-17、IL-6、RORγt m RNA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,IL-17 m RNA蛋氨酸組高于對(duì)照組和治療組。第8周蛋氨酸組和治療組外周血中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)濃度及心肌中IL-10 m RNA、Fox P3 m RNA濃度均明顯高于對(duì)照組,差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,之后治療組迅速增高并超過(guò)蛋氨酸組,于第16周時(shí)蛋氨酸組和對(duì)照組上述四個(gè)指標(biāo)水平保持相近,而治療組則分別高于對(duì)照組和蛋氨酸組,且此趨勢(shì)維持至第20周。Western blot檢測(cè)各組大鼠心肌中RORγt和叉頭蛋白3(forkhead box protein 3,Fox P3)蛋白表達(dá)的變化,結(jié)果顯示,第8周蛋氨酸組、治療組RORγt和Fox P3蛋白均顯著高于對(duì)照組;第12、16周治療組RORγt表達(dá)下降與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩組均低于蛋氨酸組;Fox P3蛋白在第12周、16周均為蛋氨酸組高于對(duì)照組而低于治療組,差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析Th17和Treg細(xì)胞相關(guān)基因的甲基化水平,結(jié)果顯示IL-17與RORγt基因啟動(dòng)子在蛋氨酸組呈低甲基化而在治療組呈高甲基化,與之相反,IL-10和Fox P3 DNA啟動(dòng)子則在蛋氨酸組呈高甲基化而在治療組呈現(xiàn)低甲基化。病理組織染色顯示第8周蛋氨酸組和治療組血管周?chē)w維面積與血管管腔面積比值(ratio of perivascular collagen area to lumen area,PVCA/LA)和膠原容積分?jǐn)?shù)(collagen volume fraction,CVF)均高于對(duì)照組,此后蛋氨酸組第12周至第20周實(shí)驗(yàn)?zāi)┚S持此趨勢(shì),治療組則第8周以后,PVCA/LA逐漸下降,第16周低于蛋氨酸組而略高于對(duì)照組,第20周降至與對(duì)照組水平相近,治療組CVF改善較PVCA/LA為快,于第12周開(kāi)始低于蛋氨酸組略高于對(duì)照組,第16周及第20周與對(duì)照組無(wú)差異。結(jié)論:hHcy是高血壓左心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,高Hcy可通過(guò)促進(jìn)SHR大鼠心肌間質(zhì)纖維化和心肌間血管周?chē)z原沉積導(dǎo)致心臟重構(gòu),引起心臟舒張及收縮功能下降,葉酸、維生素B12可降低Hcy,部分逆轉(zhuǎn)上述改變,保護(hù)心功能。高Hcy引起SHR大鼠Th17/Treg平衡失調(diào),Th17與Treg細(xì)胞的免疫炎癥可能是高Hcy導(dǎo)致高血壓心臟損傷的新途徑。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R544.1

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本文編號(hào)：1757124