本文選題：高血壓　切入點(diǎn)：血管胰島素抵抗　出處：《第四軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景和目的:目前我國高血壓患者約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5,至少有2.7億人,且高血壓導(dǎo)致死亡的人數(shù)每年高達(dá)150萬,是國人健康的“無形殺手”。徹底闡明高血壓的發(fā)病機(jī)制,對早期預(yù)防、及時治療高血壓及其并發(fā)癥有極其重要的意義。高血壓前期指從正常血壓值向高血壓過渡的階段,也就是收縮壓120~139 mm Hg和(或)舒張壓80~89 mm Hg的階段。我國人群高血壓前期的發(fā)生率高達(dá)38.9%~41.3%,且為數(shù)眾多的高血壓前期人群是高血壓病人的最主要來源;因此,如能對高血壓前期人群采取有效的干預(yù)措施,將有助于降低高血壓的發(fā)病率、減小高血壓的治療成本,并減輕高血壓患者的痛苦、獲得更好的療效和預(yù)后,是一項(xiàng)有戰(zhàn)略意義的疾病預(yù)防策略。機(jī)體的胰島素信號異常與高血壓的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系,以往的研究主要集中探討以高血糖、高胰島素血癥等表現(xiàn)為主的全身性胰島素抵抗與高血壓的關(guān)系,然而血管局部胰島素敏感性在其中的作用尚不清楚。本課題利用幼年自發(fā)性高血壓大鼠的研究結(jié)果表明,血管內(nèi)皮的胰島素信號通路受損致胰島素誘導(dǎo)的血管舒張效應(yīng)減弱,而此時血壓尚未升高;提示血管的胰島素抵抗雖不是全身代謝和血糖紊亂的直接原因,但由于心血管胰島素敏感性下降發(fā)生于高血壓形成之前,對維持血管張力、調(diào)節(jié)組織局部血流量、穩(wěn)定動脈血壓及血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)等的具有重要意義。然而,血管胰島素抵抗的上游誘發(fā)機(jī)制及其在高血壓發(fā)生發(fā)展中的具體作用尚不清楚。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞合成和分泌的細(xì)胞因子,具有調(diào)節(jié)代謝、抗炎及保護(hù)心血管系統(tǒng)等作用。臨床研究證實(shí)低脂聯(lián)素血癥是高血壓的獨(dú)立危險因素,提示脂聯(lián)素可作為人類易患高血壓的預(yù)警分子。此外,我們前期發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素可通過抑制硝化/氧化應(yīng)激保護(hù)高脂血癥大鼠的血管內(nèi)皮功能,提示脂聯(lián)素水平降低與血管功能受損、動脈血壓升高及高血壓發(fā)病存在密切聯(lián)系。然而,脂聯(lián)素水平及生物效應(yīng)的改變在高血壓前期的變化趨勢如何,對血管胰島素敏感性和內(nèi)皮功能是否有影響,這些問題尚未見報(bào)道。另一方面,運(yùn)動被認(rèn)為是治療高血壓的有效方法之一,其改善高血壓的機(jī)制是多重的。重要的是,運(yùn)動在高血壓前期的作用及其機(jī)制尚不清楚。運(yùn)動對全身胰島素抵抗有明顯的改善作用,其研究主要集中在運(yùn)動對胰島素代謝效應(yīng)的調(diào)控方面。血管自身已發(fā)生的胰島素敏感性降低及血管內(nèi)皮功能失調(diào),可導(dǎo)致外周血管阻力增加,后者可促使動脈血壓升高甚或誘發(fā)高血壓。然而,運(yùn)動是否對血管胰島素敏感性有影響,其機(jī)制是什么,尚不清楚。因此,本研究的目的是:闡明高血壓前期的微動脈胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制是否與低脂聯(lián)素血癥有關(guān);在此基礎(chǔ)上,揭示長期有氧運(yùn)動是否能改善高血壓前期的微動脈胰島素敏感性,進(jìn)而延緩動脈血壓升高。研究方法:1.用Softron BP-98A大小鼠無創(chuàng)血壓儀測量清醒、安靜狀態(tài)下的幼年及成年自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)及其對照(WKY)大鼠尾動脈收縮壓。取靜脈血,測定全血血糖水平、血清胰島素水平,并計(jì)算標(biāo)志全身胰島素抵抗的定量胰島素敏感性檢測指數(shù)(QUICKI)。采用ELISA試劑盒檢測血清脂聯(lián)素濃度。2.分離SHRs和WKY大鼠腸系膜微動脈,使用微血管灌流儀進(jìn)行功能檢測。實(shí)驗(yàn)前,動脈環(huán)靜息負(fù)荷2 m N,穩(wěn)定1 h。然后用60 mmol/L KCl溶液使血管收縮兩次,取兩次收縮張力大于l m N且收縮幅度相差10%者用于實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)中,采用1μmol/L苯腎上腺素對血管進(jìn)行預(yù)收縮處理,而后以濃度累加法加入舒張血管藥物,根據(jù)血管的舒張程度來評定血管內(nèi)皮的功能。3.大鼠長期有氧運(yùn)動訓(xùn)練:運(yùn)動組大鼠進(jìn)行10 wk,60 min/d,5 d/wk的無負(fù)重游泳訓(xùn)練,游泳池規(guī)格是60×60 cm2的面積,水深50 cm,水溫33-35℃。所有的運(yùn)動訓(xùn)練均在每天的上午9:00-11:00進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)測定在最后一次運(yùn)動訓(xùn)練后24 h后進(jìn)行。4.信號分子表達(dá)和活性檢測:提取總RNA,使用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒和q PCR試劑盒通過實(shí)時定量PCR檢測m RNA水平。提取組織蛋白,BCA法蛋白定量,利用待測分子的特異性抗體,Western blot檢測蛋白表達(dá)或/及磷酸化水平的變化。5.采用NO檢測試劑盒檢測細(xì)胞培養(yǎng)液中NO的水平。采用ET-1檢測試劑盒檢測組織或細(xì)胞培養(yǎng)液中ET-1水平。6.培養(yǎng)的HUVECs,分別加入目的蛋白si RNA和陰性對照si RNA,利用Lipofectamine TM2000進(jìn)行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染5 h后換液,繼續(xù)培養(yǎng)24 h、48 h或72 h,收集細(xì)胞提取蛋白。利用Western blot檢測si RNA的轉(zhuǎn)染效率并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:1.幼年(4周齡)自發(fā)性高血壓大鼠(y SHRs)與年齡 性別匹配的正常血壓Wistar Kyoto大鼠(y WKY)相比,動脈血壓、血糖水平與血漿胰島素水平及QUICKI值沒有差異。腸系膜微動脈對硝普鈉和乙酰膽堿的舒張反應(yīng)無明顯差異。而y SHRs微動脈的胰島素舒張水平明顯下降(26.59±2.53%vs.45.59±4.22%,P0.05)。與y WKY大鼠相比,y SHR在胰島素刺激下血管Akt、e NOS磷酸化水平降低,ERK1/2磷酸化水平升高,ET-1的m RNA水平增加。這些結(jié)果提示幼年自發(fā)性高血壓大鼠存在血管胰島素敏感性下降,以及胰島素Akt-e NOS—ERK1/2-ET-1信號失衡,且這一變化出現(xiàn)在血壓升高之前。2.檢測幼年自發(fā)性高血壓大鼠的脂聯(lián)素水平,并檢測微動脈組織脂聯(lián)素受體1(Adipo R1)、脂聯(lián)素受體2(Adipo R2)及受體下游分子APPL1的表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與y WKY相比,y SHRs脂肪組織的脂聯(lián)素m RNA水平降低(P0.05),血漿脂聯(lián)素水平降低(P0.05);同時,腸系膜微動脈Adipo R1、Adipo R2的m RNA和水平也下降(P0.05),APPL1的m RNA及蛋白表達(dá)水平明顯下降(P0.05)。提示,y SHRs存在低脂聯(lián)素血癥及微動脈組織脂聯(lián)素受體與APPL1表達(dá)降低。3.用脂聯(lián)素球狀片斷(g Ad,2μg/g/day,sc)分別治療y SHRs、y WKY各7天后,y WKY大鼠微動脈的胰島素舒張反應(yīng)與未治療的y WKY沒有明顯差異,而經(jīng)脂聯(lián)素治療的y SHRs微動脈的胰島素舒張反應(yīng)比未經(jīng)治療的y SHRs有顯著改善(P0.05)。同時,與未經(jīng)治療的y SHRs大鼠相比,經(jīng)g Ad治療的y SHRs微血管組織基礎(chǔ)狀態(tài)下和胰島素孵育后的Akt、e NOS的磷酸化水平增加,而ERK1/2的磷酸化水平降低,ET-1的m RNA水平降低。此外,g Ad治療7天后,y SHRs微血管組織Adipo R1、Adipo R2的蛋白水平未見差異,而APPL1表達(dá)水平明顯增加。提示,外源性脂聯(lián)素治療可增敏y SHR的微動脈胰島素反應(yīng)性并促進(jìn)其Akt-e NOS—ERK1/2-ET-1信號平衡。4.與野生型(WT)小鼠相比,脂聯(lián)素基因敲除小鼠(APN-/-)血漿脂聯(lián)素水平及脂肪組織脂聯(lián)素m RNA水平明顯降低。APN-/-小鼠腸系膜微動脈對胰島素(10-7-10-5mol/L)的血管舒張反應(yīng)較WT小鼠明顯降低。同時,APN-/-小鼠微動脈Akt、e NOS的磷酸化水平降低,ERK1/2的磷酸化水平升高。與WT小鼠相比,APN-/-小鼠微動脈Adipo R1、Adipo R2蛋白水平未見變化,而APPL1 m RNA水平及蛋白水平均明顯降低。g Ad治療可部分逆轉(zhuǎn)上述變化。提示,低脂聯(lián)素血癥及其誘導(dǎo)的APPL1下調(diào)可能介導(dǎo)了微動脈胰島素抵抗。5.脂聯(lián)素活性片段g Ad孵育HUVECs可上調(diào)APPL1蛋白表達(dá),而用si RNA敲低脂聯(lián)素受體可抑制這一作用;g Ad還可增加APPL1下游LKB1從細(xì)胞核到細(xì)胞漿的轉(zhuǎn)位,AMPK磷酸化也明顯增加,其下游PTEN蛋白水平降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),胰島素預(yù)刺激后g Ad孵育組Akt、e NOS磷酸化水平和NO釋放水平高于無g Ad孵育組,同時,ERK1/2磷酸化水平和ET-1釋放水平降低。而用APPL1 si RNA敲低APPL1在HUVECs的表達(dá)水平,可阻斷上述g Ad的效應(yīng)。提示,脂聯(lián)素可通過受體依賴性上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞APPL1表達(dá)從而增強(qiáng)胰島素Akt-e NOS-NO信號,抑制ERK1/2-ET-1信號,這可能是其增敏微動脈胰島素舒血管作用的分子機(jī)制;對胰島素信號的作用與APPL1增加其下游LKB1轉(zhuǎn)位、AMPK磷酸化及降低PTEN表達(dá)有關(guān)。6.對4周齡y SHRs進(jìn)行持續(xù)10周,每周5天的無負(fù)重游泳訓(xùn)練,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后SHRs血壓隨著周齡的增加也逐漸升高,重要的是,運(yùn)動8周及10周后SHRs血壓明顯低于同年齡靜息的SHRs。分離同齡WKY、靜息SHR組(SHR-SED)、及運(yùn)動SHR組(SHR-EX)大鼠腸系膜微動脈并觀察其血管功能,發(fā)現(xiàn)與WKY相比較,SHR-SED組大鼠微動脈的胰島素舒張水平明顯下降(P0.05);而SHR-EX組大鼠胰島素舒張水平較SHR-SED組大鼠部分恢復(fù)(P0.05)。提示,開始于高血壓前期的長期有氧運(yùn)動可有效延緩SHRs的動脈血壓升高,同時改善微動脈胰島素抵抗。7.與WKY大鼠相比,SHR-SED組大鼠微動脈G蛋白偶聯(lián)受體激酶2(GRK2)蛋白水平和活性明顯升高,長期有氧運(yùn)動10周使SHR-EX組大鼠GRK2蛋白水平和活性顯著下降。同時,與WKY大鼠相比,SHR-SED組大鼠的胰島素刺激后Akt絲氨酸473和蘇氨酸308位點(diǎn)磷酸化、e NOS絲氨酸1177位點(diǎn)磷酸化水平均降低,而長期有氧運(yùn)動后(SHR-EX組大鼠)胰島素刺激的微血管組織Akt、e NOS的磷酸化水平高于SHR-SED組相應(yīng)蛋白。各組微血管組織Akt、e NOS的表達(dá)水平未見差異。提示,開始于高血壓前期的長期有氧運(yùn)動可顯著降低微動脈組織GRK2表達(dá)和活性,同時增強(qiáng)胰島素Akt-e NOS信號。8.分離培養(yǎng)SHR-SED組大鼠微血管動脈組織,孵育GRK2抑制劑或轉(zhuǎn)染GRK2si RNA可使微血管胰島素舒張反應(yīng)較SHR-SED組大鼠微血管明顯增強(qiáng)。同時,微血管胰島素信號Akt絲氨酸473和蘇氨酸308位點(diǎn)磷酸化、e NOS絲氨酸1177位點(diǎn)磷酸化水平增加。提示,抑制或下調(diào)GRK2可模擬長期有氧運(yùn)動增敏微動脈胰島素舒血管效應(yīng)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。9.分離培養(yǎng)SHR-EX組大鼠微血管動脈組織,用Chariot試劑將外源性GRK2蛋白轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi),使微血管GRK2蛋白水平升高。同時,微血管胰島素舒張反應(yīng)較SHR-EX組微血管或SHR-EX+Chariot組微血管胰島素舒張反應(yīng)均明顯降低,微血管胰島素信號Akt絲氨酸473和蘇氨酸308位點(diǎn)磷酸化、e NOS絲氨酸1177位點(diǎn)磷酸化磷酸化水平降低。提示,上調(diào)GRK2水平可阻斷長期有氧運(yùn)動增敏微動脈胰島素的舒血管效應(yīng)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。結(jié)論:1.血壓尚未升高的幼年SHRs存在微血管胰島素抵抗,其機(jī)制與低脂聯(lián)素血癥及其誘導(dǎo)的APPL1表達(dá)降低有關(guān);外源性脂聯(lián)素治療可使APPL1表達(dá)增加,從而增強(qiáng)胰島素的血管活性。2.自高血壓前期即開始進(jìn)行的長期有氧運(yùn)動可顯著改善血管胰島素敏感性,延緩高血壓發(fā)生發(fā)展,其機(jī)制與下調(diào)阻力血管GRK2的蛋白水平和活性有關(guān),提示盡早實(shí)施的長期有氧運(yùn)動對預(yù)防高血壓的有益作用。本研究為利用長期有氧運(yùn)動鍛煉、或以血管胰島素敏感性為靶點(diǎn)的治療方法,對高血壓前期人群進(jìn)行早期有效的干預(yù),從而預(yù)防臨床高血壓及相關(guān)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展提供了理論依據(jù)和防治策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R544.1

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本文編號：1652018