本文選題：瑞舒伐他汀　切入點(diǎn)：肺動(dòng)脈高壓　出處：《鄭州大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension,PAH)患者遠(yuǎn)端肺小動(dòng)脈通常出現(xiàn)特征性的病理改變,這些特征性的病理改變往往包括血管內(nèi)膜增生并纖維化、叢樣病變、中膜增生肥厚、肌化以及血栓形成。肺小動(dòng)脈的這種持續(xù)性病理改變終將導(dǎo)致以血管管腔逐漸閉塞為基本特征的惡性肺動(dòng)脈血管病變。彌漫性的微血管管腔閉塞最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管阻力漸進(jìn)性增加。長(zhǎng)期進(jìn)行性的肺動(dòng)脈壓升高導(dǎo)致右心功能衰竭。臨床常用的治療藥物對(duì)PAH有很大的個(gè)體差異,總體治療效果不佳,患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生存率受到嚴(yán)重影響。隨著對(duì)PAH機(jī)制的闡明,近年來(lái)研發(fā)的藥物如前列腺類(lèi)似物(前列環(huán)素),內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)和磷酸二脂酶5抑制劑(西地那非)在重度PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)生活質(zhì)量及改善預(yù)后方面顯示了一定的臨床效果,但PAH患者長(zhǎng)期的預(yù)后仍然不容樂(lè)觀。近年來(lái)隨著對(duì)PAH病理生理機(jī)制的研究的進(jìn)一步深入,認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能以及代謝的改變?cè)诜蝿?dòng)脈循環(huán)壓力升高的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用�；蛲蛔�(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2突變、激活素樣激酶1突變)、活性氧、自身免疫、剪切力以及Ang1-Tie2-BMPR1a-BMPR2信號(hào)通路缺陷通常會(huì)引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷。損傷的內(nèi)皮出現(xiàn)功能障礙,導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)膜屏障破壞、內(nèi)膜下暴露于可溶性生長(zhǎng)因子、體液失調(diào)、內(nèi)皮細(xì)胞紊亂不受控制性增殖、高凝以及細(xì)胞因子/生長(zhǎng)因子的釋放,參與了肺動(dòng)脈血管的病理性收縮與重構(gòu)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后,合成引起血管舒張的物質(zhì)(NO、PGI2)減少,而釋放內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)、血管緊張素(Angiotensin,Ang)等血管收縮物質(zhì)增多,結(jié)果導(dǎo)致肺血管收縮。損傷的內(nèi)皮出現(xiàn)屏障功能異常,一些來(lái)自血液中和激活的內(nèi)皮細(xì)胞本身釋放的細(xì)胞活性因子被激活,導(dǎo)致肺動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)增生肥大。肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性增加促使肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和血管外膜出現(xiàn)適應(yīng)性增生和肥厚。發(fā)生于肺動(dòng)脈的內(nèi)皮功能異常還增加各種促栓物質(zhì)的生成并減少抗栓活性因子的合成分泌,最終使肺循環(huán)產(chǎn)生了易栓環(huán)境并導(dǎo)致部分肺微循環(huán)的血栓形成,微循環(huán)血栓形成會(huì)使肺動(dòng)脈管腔出現(xiàn)進(jìn)一步狹窄,最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力的升高。因此,恢復(fù)正常的內(nèi)皮功能是治療PAH的病理生理基礎(chǔ)。內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)是內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞,來(lái)源于骨髓,能在體循環(huán)分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞并參與損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)。研究表明內(nèi)皮祖細(xì)胞可在某些藥物的刺激動(dòng)員下,由骨髓釋放進(jìn)入外周循環(huán),定向遷移歸巢到血管出現(xiàn)損傷的部位,因此在修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞,維護(hù)正常血管內(nèi)皮功能中起重要作用。大量證據(jù)表明PAH患者中EPCs水平和功能均降低。一些研究已經(jīng)表明3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑對(duì)EPCs和e NOS有潛在的調(diào)節(jié)作用。3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可以動(dòng)員骨髓EPC的增殖和遷移,增強(qiáng)EPC修復(fù)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力。3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑還可上調(diào)和激活e NOS的表達(dá)(參與調(diào)節(jié)血管功能的一個(gè)關(guān)鍵酶)產(chǎn)生內(nèi)皮衍生舒張因子。目的觀察瑞舒伐他汀對(duì)MCT誘導(dǎo)的PAH大鼠EPCs和e NOS表達(dá)的影響。方法六十只Sprague-Dawley(SD)大鼠均分為三組:對(duì)照組(A組)、PAH+瑞舒伐他汀組(B組),和PAH組(C組)。MCT(60mg/kg ip)腹腔注射誘導(dǎo)PAH。B組大鼠Rosuvastatin(10mg/(kg.day),阿斯利康公司提供)灌胃共6周。治療前及治療6周后從各組大鼠股動(dòng)脈抽取外周血(5毫升)。用M199培養(yǎng)基(含10%胎牛血清)常規(guī)分離和培養(yǎng)獲得EPC的單個(gè)核細(xì)胞,6周后取小的和中等大小的肺動(dòng)脈進(jìn)行組織學(xué)分析。本研究采用RT-PCR和Western blotting檢測(cè)肺動(dòng)脈e NOS在m RNA和蛋白水平的表達(dá)的變化。結(jié)果與A組相比,B組和C組循環(huán)EPC的數(shù)量和肺動(dòng)脈e NOS在m RNA和蛋白水平表達(dá)均降低(P0.05),且B組和C組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。與C組相比,B組大鼠肺動(dòng)脈血管病理檢測(cè)重塑現(xiàn)象減弱。結(jié)論1.Rosuvastatin可以增加MCT誘導(dǎo)的PAH大鼠EPCs的數(shù)量;2.Rosuvastatin可以上調(diào)MCT誘導(dǎo)的PAH大鼠e NOS的表達(dá);3.Rosuvastatin可以改善MCT誘導(dǎo)的PAH大鼠肺動(dòng)脈重塑,減輕PAH。
[Abstract]:The research background of pulmonary arterial hypertension (Pulmonary arterial, hypertension, PAH) in patients with distal pulmonary arteries usually appear pathological change, these pathological characteristic changes often include vascular intimal hyperplasia and fibrosis, plexiform lesions, membrane hypertrophy, muscle and thrombosis. The pulmonary pathological changes will lead to persistent the vascular lumen occlusion gradually as the basic characteristics of malignant pulmonary vascular disease. The microvascular lumen diffuse occlusion resulting in pulmonary vascular resistance progressively increased. The long-term pressure of pulmonary artery leads to right heart failure. Commonly used in the treatment of drug clinical individual difference of PAH, the treatment effect is poor. The patient's exercise tolerance and survival rate were seriously affected. With the elucidation of the mechanisms of PAH in recent years, research and development of drugs such as prostate analogues (prostacyclin), Endothelin receptor antagonist (bosentan) and two phosphate lipase 5 inhibitor (sildenafil) shows certain clinical efficacy in patients with severe PAH hemodynamics in quality of life and improve the prognosis, but long-term prognosis of PAH patients is still not optimistic. In recent years, with the further study of PAH pathophysiology, that endothelial cells the structure leads to endothelial cell dysfunction, plays a key role in the occurrence and development of functional and metabolic changes in pulmonary arterial pressure increased circulation. Gene mutation (microsatellite instability, bone morphogenetic protein receptor 2 mutations, activin like kinase 1 mutation), ROS, autoimmunity, shear stress and Ang1-Tie2-BMPR1a-BMPR2 signaling pathway defects usually caused by pulmonary artery endothelial injury. The injury of endothelial dysfunction, leading to pulmonary artery endothelial barrier damage in membrane exposed to soluble Growth factor, humoral disorders, endothelial cell disorders, uncontrolled proliferation, high coagulation and release of cytokines / growth factors, involved in the contraction and remodeling of pulmonary arteries. The pathological injury of endothelial cells, synthesis of vasodilating substances (NO, PGI2) decreased, and release of endothelin -1 (Endothelin-1, ET-1), angiotensin (Angiotensin, Ang) and other vasoconstrictor substances increased, resulting in pulmonary vasoconstriction. Endothelial barrier function injury appeared abnormal cell activity factor from the blood and activated endothelial cells release itself is activated, leading to pulmonary artery smooth muscle cell hyperplasia and hypertrophy of pulmonary artery pressure. Increase in pulmonary artery smooth muscle cells and adventitial hyperplasia and hypertrophy. Adaptive generation occurs in pulmonary artery endothelial function abnormality increased prothrombotic substances and reduce antithrombotic activity Synthesis and secretion of inflammatory factor, the pulmonary circulation had a thrombophilic environment and caused part of the pulmonary microcirculation thrombosis, pulmonary artery lumen will make further stenosis and thrombosis in microcirculation, resulting in increased pulmonary artery pressure. Therefore, to restore normal endothelial function is the pathophysiological basis for the treatment of PAH. Endothelial progenitor cells (EPC) are precursor cells of endothelial cells, derived from bone marrow, circulating in the body can differentiate into mature endothelial cells and participate in the repair of vascular endothelial injury. The results indicate that the endothelial progenitor cells in the stimulation of certain drugs mobilization, released into the peripheral circulation of the bone marrow, directional migration homing to the vascular injury site, so in repair of injury of vascular endothelial cells, play an important role in maintaining normal endothelial function. There is plenty of evidence that the level and function of EPCs in PAH patients were decreased. Some studies have shown that 3- hydroxyl -3- - e two methyl coenzyme A reductase inhibitor on EPCs and E NOS have the potential to regulate the proliferation and migration of.3- hydroxy -3- methyl pentene two acyl coenzyme A reductase inhibitors can mobilize bone marrow EPC, increased expression of vascular endothelial cell injury ability to repair EPC.3- e two - hydroxy -3- methyl coenzyme A reductase inhibitors can up regulate and activate e NOS (a key enzyme involved in regulating vascular function) of endothelium derived relaxing factor. Objective To observe the effect of rosuvastatin on the expression of MCT in PAH rats induced by EPCs and E NOS. Methods sixty Sprague-Dawley (SD) rats were divided into three groups: control group (A group PAH+), rosuvastatin group (B group), PAH group (group C) and.MCT (60mg/kg IP) PAH.B rats were induced by intraperitoneal injection of Rosuvastatin (10mg/ (kg.day), AstraZeneca company) by gavage for 6 weeks. Before and after 6 weeks of treatment from each rat femoral artery Peripheral blood samples (5 ml). M199 medium (containing 10% fetal bovine serum) mononuclear cells and cultured EPC separation, pulmonary artery was harvested after 6 weeks of small and medium size histological analysis. This research adopts RT-PCR and Western blotting e NOS in the detection of pulmonary m expression the RNA and protein level. Results compared with A group, the expression of B group and C group the number of circulating EPC and pulmonary artery e NOS in M RNA and protein levels were decreased (P0.05), and between B group and C group had statistically significant difference (P0.05). Compared with C group, B group of rat lung arterial pathological detection remodeling weakened. Conclusion the quantity of 1.Rosuvastatin can increase the MCT of PAH rats induced by EPCs; 2.Rosuvastatin PAH expression in rats induced by MCT e NOS; 3.Rosuvastatin can improve pulmonary artery remodeling in PAH rats induced by MCT, reduce PAH.

【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R544.1

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本文編號(hào)：1625791