本文選題：腹主動(dòng)脈瘤　切入點(diǎn)：胸主動(dòng)脈瘤/夾層　出處：《南京大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景：隨著生活水平的提高,主動(dòng)脈疾病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì),其主要表現(xiàn)形式為腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)和胸主動(dòng)脈瘤/夾層(thoracic aorta aneurysm and dissection, TAAD)。主動(dòng)脈疾病癥狀經(jīng)常隱匿,發(fā)展到一定程度導(dǎo)致主動(dòng)脈破裂,是人群發(fā)生猝死的主要病因之一。運(yùn)用外科或腔內(nèi)治療技術(shù)早期治療,能夠避免上述災(zāi)難性后果的發(fā)生。主動(dòng)脈疾病的發(fā)病機(jī)制受多種因素影響,已有研究注意到該疾病的家族聚集現(xiàn)象,提示遺傳因素在主動(dòng)脈疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色�，F(xiàn)代社會(huì)提倡精準(zhǔn)醫(yī)療,即根據(jù)患者的遺傳特質(zhì)制定出針對(duì)性、個(gè)體化的治療,因此如何早期識(shí)別易感人群是目前研究的熱點(diǎn)。AAA一般發(fā)病年齡超過60歲,被認(rèn)為是血管退行性改變所致,屬于多基因遺傳病范疇,近年來發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 (stromal cell-derived factor-1, SDF1)在AAA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其編碼基因可能成為新的AAA易感基因。而TAAD被認(rèn)為是單基因遺傳病,基因突變常導(dǎo)致多系統(tǒng)病變,胸主動(dòng)脈是最常累及的部位,突變患者也可能表現(xiàn)為孤立的腹主、內(nèi)臟或髂動(dòng)脈病變,他們發(fā)病年齡一般較早。現(xiàn)代研究表明TAAD的致病基因高達(dá)十幾種,且不斷有新的致病基因被鑒定。對(duì)一些表型具有特征性的患者,Sanger測(cè)序常能快速找到致病基因。但各個(gè)致病基因突變的表型常有明顯重疊,伴隨外顯不全,臨床上很多患者不能依據(jù)基因型-表型的對(duì)應(yīng)關(guān)系去做針對(duì)性的Sanger測(cè)序。近年來出現(xiàn)的下一代測(cè)序(Next Generation Sequencing, NGS),能夠一次性檢測(cè)多個(gè)基因,快速高效的發(fā)現(xiàn)致病突變。全外顯子組測(cè)序(Whole Exome Sequencing, WES)和靶向目標(biāo)基因測(cè)序(‘Targeted Panel Sequencing, TPS)是NGS的兩種形式,WES能夠?qū)蚪M所有蛋白編碼基因進(jìn)行檢測(cè),不僅能發(fā)現(xiàn)已知致病基因的突變,而且能發(fā)現(xiàn)新的致病基因。而TPS只針對(duì)感興趣的基因進(jìn)行檢測(cè),較WES花費(fèi)低,耗時(shí)少,在臨床診斷運(yùn)用上更具前景。目的：發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈疾病新的易感基因和致病突變。方法：1、運(yùn)用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)SDF1基因上的多態(tài)性位點(diǎn)SDF1-3A'進(jìn)行基因分型,對(duì)象包括205個(gè)AAA患者和216個(gè)性別年齡匹配的正常對(duì)照,并用影像學(xué)軟件測(cè)量AAA瘤體大小,同時(shí)運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定AAA患者血漿SDF1α水平。2、我們運(yùn)用Sanger方法對(duì)一動(dòng)脈瘤-骨關(guān)節(jié)炎(aneurysms-osteoarthritis syndrome,AOS)家系進(jìn)行SMAD3基因測(cè)序。3、我們運(yùn)用WES技術(shù)對(duì)兩例早發(fā)型(40歲)Debaker Ⅲ型主動(dòng)脈夾層患者進(jìn)行測(cè)序分析,患者均缺乏各種主動(dòng)脈綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。4、我們運(yùn)用TPS技術(shù)對(duì)一例破裂AAA家系進(jìn)行測(cè)序分析,囊括428個(gè)心血管疾病基因。結(jié)果：1、AAA患者和正常對(duì)照SDF1等位基因A頻率類似,基因型分布在兩組間也沒顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,無論是運(yùn)用顯性模型(OR,0.922；P=0.300)還是隱性模型(OR,1.617；P=0.300)。多重回歸分析顯示在顯性模型下,SDF1-3A'多態(tài)性位點(diǎn)和AAA的發(fā)生關(guān)聯(lián)不顯著。但是,攜帶GG基因型的患者更容易發(fā)展直徑超過50mm的動(dòng)脈瘤(OR,0.497;P=0.014)。AAA患者血漿SDFla水平降低,而且血漿SDFla水平和動(dòng)脈瘤瘤體大小呈正相關(guān)。2、我們?cè)贏OS家系發(fā)現(xiàn)了新的SMAD3基因突變c.266GA (p.C89Y),該突變能夠解釋患者臨床表型。3、我們成功在兩例早發(fā)型Debaker Ⅲ型主動(dòng)脈夾層發(fā)現(xiàn)了兩種FBN1基因突變c.G6953A (p.C2318Y)和c.4786T (p.R1596X),兩種變異均為有害突變,突變的鑒定有助于臨床診斷為馬方綜合征。4、我們?cè)谝焕屏袮AA家系發(fā)現(xiàn)了COL3A1基因突變c.3775GA(p.A1259T),表型共分離研究、公共數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)、保守性分析、生物信息學(xué)預(yù)測(cè)和晶體結(jié)構(gòu)分析均支持該COL3A1基因突變是有害的。結(jié)論：1、我們研究發(fā)現(xiàn)SDF1-3A'多態(tài)性位點(diǎn)和AAA發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián),但和瘤體大小有顯著關(guān)聯(lián)。研究為SDF1在AAA疾病進(jìn)展的重要作用提供了進(jìn)一步證據(jù),對(duì)SDF1-3A'基因分型有助于基因型為GG的AAA患者接受更頻繁的篩查和更激進(jìn)的治療措施,來預(yù)防動(dòng)脈瘤破裂。2、我們研究結(jié)果進(jìn)一步擴(kuò)大了SMAD3基因突變譜,并強(qiáng)調(diào)為同時(shí)患有動(dòng)脈瘤和骨關(guān)節(jié)炎的病人進(jìn)行SMAD3基因篩查,這有助于發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的家族成員和及時(shí)的醫(yī)學(xué)干預(yù)。3、我們發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)為早發(fā)型Debaker Ⅲ型主動(dòng)脈夾層患,尤其是四十歲以下患者,進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測(cè),必要時(shí)運(yùn)用WES,以明確病因的必要性。4、靶向目標(biāo)基因測(cè)序在主動(dòng)脈疾病中是一種很好的診斷工具,特別是患者缺乏特異性的臨床表型的情況下。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R543.1

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本文編號(hào)：1618232