發(fā)布時間：2018-03-16 04:05

  本文選題：腹主動脈瘤　切入點：胸主動脈瘤/夾層　出處：《南京大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景：隨著生活水平的提高,主動脈疾病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢,其主要表現(xiàn)形式為腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)和胸主動脈瘤/夾層(thoracic aorta aneurysm and dissection, TAAD)。主動脈疾病癥狀經(jīng)常隱匿,發(fā)展到一定程度導致主動脈破裂,是人群發(fā)生猝死的主要病因之一。運用外科或腔內(nèi)治療技術(shù)早期治療,能夠避免上述災難性后果的發(fā)生。主動脈疾病的發(fā)病機制受多種因素影響,已有研究注意到該疾病的家族聚集現(xiàn)象,提示遺傳因素在主動脈疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色�，F(xiàn)代社會提倡精準醫(yī)療,即根據(jù)患者的遺傳特質(zhì)制定出針對性、個體化的治療,因此如何早期識別易感人群是目前研究的熱點。AAA一般發(fā)病年齡超過60歲,被認為是血管退行性改變所致,屬于多基因遺傳病范疇,近年來發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細胞衍生因子-1 (stromal cell-derived factor-1, SDF1)在AAA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用,其編碼基因可能成為新的AAA易感基因。而TAAD被認為是單基因遺傳病,基因突變常導致多系統(tǒng)病變,胸主動脈是最常累及的部位,突變患者也可能表現(xiàn)為孤立的腹主、內(nèi)臟或髂動脈病變,他們發(fā)病年齡一般較早�，F(xiàn)代研究表明TAAD的致病基因高達十幾種,且不斷有新的致病基因被鑒定。對一些表型具有特征性的患者,Sanger測序常能快速找到致病基因。但各個致病基因突變的表型常有明顯重疊,伴隨外顯不全,臨床上很多患者不能依據(jù)基因型-表型的對應關(guān)系去做針對性的Sanger測序。近年來出現(xiàn)的下一代測序(Next Generation Sequencing, NGS),能夠一次性檢測多個基因,快速高效的發(fā)現(xiàn)致病突變。全外顯子組測序(Whole Exome Sequencing, WES)和靶向目標基因測序(‘Targeted Panel Sequencing, TPS)是NGS的兩種形式,WES能夠?qū)蚪M所有蛋白編碼基因進行檢測,不僅能發(fā)現(xiàn)已知致病基因的突變,而且能發(fā)現(xiàn)新的致病基因。而TPS只針對感興趣的基因進行檢測,較WES花費低,耗時少,在臨床診斷運用上更具前景。目的：發(fā)現(xiàn)主動脈疾病新的易感基因和致病突變。方法：1、運用限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應對SDF1基因上的多態(tài)性位點SDF1-3A'進行基因分型,對象包括205個AAA患者和216個性別年齡匹配的正常對照,并用影像學軟件測量AAA瘤體大小,同時運用酶聯(lián)免疫吸附測定AAA患者血漿SDF1α水平。2、我們運用Sanger方法對一動脈瘤-骨關(guān)節(jié)炎(aneurysms-osteoarthritis syndrome,AOS)家系進行SMAD3基因測序。3、我們運用WES技術(shù)對兩例早發(fā)型(40歲)Debaker Ⅲ型主動脈夾層患者進行測序分析,患者均缺乏各種主動脈綜合征的診斷標準。4、我們運用TPS技術(shù)對一例破裂AAA家系進行測序分析,囊括428個心血管疾病基因。結(jié)果：1、AAA患者和正常對照SDF1等位基因A頻率類似,基因型分布在兩組間也沒顯示統(tǒng)計學差異,無論是運用顯性模型(OR,0.922；P=0.300)還是隱性模型(OR,1.617；P=0.300)。多重回歸分析顯示在顯性模型下,SDF1-3A'多態(tài)性位點和AAA的發(fā)生關(guān)聯(lián)不顯著。但是,攜帶GG基因型的患者更容易發(fā)展直徑超過50mm的動脈瘤(OR,0.497;P=0.014)。AAA患者血漿SDFla水平降低,而且血漿SDFla水平和動脈瘤瘤體大小呈正相關(guān)。2、我們在AOS家系發(fā)現(xiàn)了新的SMAD3基因突變c.266GA (p.C89Y),該突變能夠解釋患者臨床表型。3、我們成功在兩例早發(fā)型Debaker Ⅲ型主動脈夾層發(fā)現(xiàn)了兩種FBN1基因突變c.G6953A (p.C2318Y)和c.4786T (p.R1596X),兩種變異均為有害突變,突變的鑒定有助于臨床診斷為馬方綜合征。4、我們在一例破裂AAA家系發(fā)現(xiàn)了COL3A1基因突變c.3775GA(p.A1259T),表型共分離研究、公共數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)、保守性分析、生物信息學預測和晶體結(jié)構(gòu)分析均支持該COL3A1基因突變是有害的。結(jié)論：1、我們研究發(fā)現(xiàn)SDF1-3A'多態(tài)性位點和AAA發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián),但和瘤體大小有顯著關(guān)聯(lián)。研究為SDF1在AAA疾病進展的重要作用提供了進一步證據(jù),對SDF1-3A'基因分型有助于基因型為GG的AAA患者接受更頻繁的篩查和更激進的治療措施,來預防動脈瘤破裂。2、我們研究結(jié)果進一步擴大了SMAD3基因突變譜,并強調(diào)為同時患有動脈瘤和骨關(guān)節(jié)炎的病人進行SMAD3基因篩查,這有助于發(fā)現(xiàn)高風險的家族成員和及時的醫(yī)學干預。3、我們發(fā)現(xiàn)進一步強調(diào)為早發(fā)型Debaker Ⅲ型主動脈夾層患,尤其是四十歲以下患者,進行相應的基因檢測,必要時運用WES,以明確病因的必要性。4、靶向目標基因測序在主動脈疾病中是一種很好的診斷工具,特別是患者缺乏特異性的臨床表型的情況下。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R543.1

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本文編號：1618232