發(fā)布時(shí)間：2018-01-01 11:09

  本文關(guān)鍵詞：1-磷酸鞘氨醇受體表達(dá)失衡參與心梗后心室重塑的研究　出處：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：1研究背景心室重塑是急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后發(fā)生慢性心力衰竭(heart failure,HF)的中心環(huán)節(jié)。心室重塑不僅歸因于心肌細(xì)胞的凋亡、肥大,纖維組織的形成也發(fā)揮了重要作用,目前調(diào)控纖維化發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制仍未完全揭示。較多文獻(xiàn)報(bào)道1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)與心肌缺血/再灌注、冠心病、AMI之間有密切關(guān)系。目前在心臟組織發(fā)現(xiàn)有S1P1、S1P2、S1P33種S1P受體表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn):在缺氧條件下S1P對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用;體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)S1P對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用可能是通過(guò)S1P1作用實(shí)現(xiàn);近期有文獻(xiàn)報(bào)道S1P1信號(hào)通路在調(diào)節(jié)AMI后心肌炎癥反應(yīng)過(guò)程起重要作用;另外,通過(guò)體內(nèi)、體外研究證實(shí):S1P2、S1P3信號(hào)參與了心臟纖維化的進(jìn)程�；谖墨I(xiàn)分析我們發(fā)現(xiàn):S1P通過(guò)受體產(chǎn)生促進(jìn)心肌細(xì)胞存活和加劇心肌纖維化的雙重作用。我們推斷:在正常心肌組織中S1P受體的表達(dá)處于一種平衡狀態(tài),這種狀態(tài)參與維持心臟的正常組織形態(tài)及功能。那么,AMI后心室重塑的進(jìn)程中是否存在S1P1、S1P2、S1P3表達(dá)失衡?它們?cè)谛呐K非梗死區(qū)、梗死區(qū)的表達(dá)變化趨勢(shì)是否一致?通過(guò)調(diào)節(jié)S1P受體是否能夠抑制心室重塑的發(fā)生、發(fā)展?上述問(wèn)題報(bào)道較少且存在爭(zhēng)議,特別是梗死區(qū)上述3種受體的表達(dá)變化尚未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在對(duì)上述3個(gè)問(wèn)題進(jìn)行探討,通過(guò)在體研究干預(yù)S1P及下游信號(hào),為改善AMI患者預(yù)后提供新的思路。2研究目的(1)探討AMI后心室重塑階段非梗死區(qū)、梗死區(qū)S1P1、S1P2、S1P3的表達(dá)變化。(2)通過(guò)干預(yù)S1P受體觀察對(duì)AMI后心室重塑和心功能的影響。3研究方法(1)實(shí)驗(yàn)一:采用體重在220g~250g雄性SD大鼠,隨機(jī)分為:假手術(shù)組、心梗組,采取開(kāi)胸結(jié)扎左側(cè)冠狀動(dòng)脈的方法建立心梗后心衰模型。術(shù)后8周,通過(guò)HE染色、Masson染色、血清BNP(brain natriuretic peptide)檢測(cè)、記錄心電圖、心功能測(cè)定等手段,對(duì)這種造模方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證。(2)實(shí)驗(yàn)二:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為4組:正常對(duì)照組、1周梗死組、4周梗死組、8周梗死組,按照實(shí)驗(yàn)一的方法構(gòu)建模型。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)的檢測(cè)方法,對(duì)正常心臟以及心梗后1周、4周、8周三個(gè)時(shí)間點(diǎn)大鼠心臟組織中S1P1、S1P2、S1P3m RNA和蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。(3)實(shí)驗(yàn)三:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為4組:假手術(shù)組(Sham組)、AMI組、Sham+SEW2871組、AMI+SEW2871組。對(duì)Sham+SEW2871組、AMI+SEW2871組,經(jīng)口給予S1P1特異性激動(dòng)劑SEW2871,劑量:7mg/kg/d,直至處死前。術(shù)后8周,通過(guò)心臟超聲測(cè)定心功能,激光多普勒檢測(cè)心臟微循環(huán)灌注,ELISA法檢測(cè)血清心衰標(biāo)志物BNP變化,Masson染色評(píng)估膠原容積分?jǐn)?shù)。(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD)的表示方法,利用Graph Pad Prism6.02軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用t檢驗(yàn)對(duì)單因素兩組之間進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,采用方差分析法對(duì)單因素多組間進(jìn)行兩兩比較,當(dāng)P0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4研究結(jié)果(1)實(shí)驗(yàn)一:(1)結(jié)扎左側(cè)冠狀動(dòng)脈的造模方法能夠保證較高的動(dòng)物存活率,本研究中假手術(shù)組、心梗組大鼠存活率分別為:75.0%、72.5%。(2)心梗組左冠脈結(jié)扎5分鐘后可記錄到心電圖I、II、a VL導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)J點(diǎn)上移超過(guò)0.1mv,ST段抬高(多為弓背向上型)0.2mv以上,假手術(shù)組無(wú)上述變化。(3)術(shù)后8周心臟超聲檢測(cè):心梗組左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening,LVFS):29.20±1.75%,假術(shù)組:33.17±1.32%,心梗組LVFS低于假手術(shù)組(P0.01);心梗組左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF):63.24±1.88%,假手術(shù)組:71.12±0.79%,心梗組LVEF均低于假手術(shù)組(P0.01)。(4)HE染色可見(jiàn)梗死部位心室壁明顯變薄,肌纖維被疏松結(jié)締組織取代,殘存肌細(xì)胞增生,成纖維細(xì)胞增生,血管增生充血明顯。(5)Masson染色顯示心肌梗死區(qū)域殘存心肌之間纖維瘢痕形成,呈交錯(cuò)分布。(6)術(shù)后8周,心梗組與假手術(shù)組血清BNP水平分別為:648.44±9.37ng/m L、541.65±33.34ng/m L,心梗組明顯高于假手術(shù)組(P0.01)。(2)實(shí)驗(yàn)二:(1)在AMI后1周、4周、8周三個(gè)時(shí)間點(diǎn),分別檢測(cè)S1P1的m RNA和蛋白表達(dá),并與正常對(duì)照心肌組織(m RNA表達(dá):33.34±6.80,蛋白表達(dá):295.3±57.22 ng/g)比較,發(fā)現(xiàn):梗死區(qū)中S1P1的m RNA和蛋白表達(dá)水平在1周組(m RNA表達(dá):28.47±8.01,蛋白表達(dá):240.7±47.22ng/g)、4周組(m RNA表達(dá):13.70±5.25,蛋白表達(dá):137.4±17.04 ng/g)均降低(P0.05)。(2)在AMI后1周、4周、8周三個(gè)時(shí)間點(diǎn),分別檢測(cè)S1P2的m RNA和蛋白表達(dá),非梗死區(qū)中的S1P2m RNA表達(dá)水平在對(duì)照組(1405±169.60)和心梗不同時(shí)間點(diǎn)之間比較均無(wú)顯著差異。相比之下,梗死區(qū)S1P2m RNA變化趨勢(shì)卻極為顯著,降低趨勢(shì)持續(xù)至術(shù)后4周(163.6±16.45)(P0.01);非梗死區(qū)S1P2蛋白表達(dá)在心梗1周、4周組呈下降趨勢(shì),4周組(91.21±15.30ng/g)較對(duì)照組(180.9±34.00ng/g)明顯下降(P0.01),S1P2蛋白在梗死區(qū)不同組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。(3)在AMI后1周、4周、8周三個(gè)時(shí)間點(diǎn),分別檢測(cè)S1P3的m RNA和蛋白表達(dá),非梗死區(qū)的S1P3m RNA表達(dá)在梗死1周(565.7±30.85)較正常對(duì)照組(434.5±15.61)顯著升高(P0.05),至術(shù)后8周降低至正常對(duì)照組水平;梗死區(qū)S1P3m RNA表達(dá)在1周組升高(P0.01),變化特點(diǎn)與非梗死區(qū)變化趨勢(shì)相似;S1P3蛋白在梗死區(qū)和非梗死區(qū)表達(dá)均上調(diào)(P0.05)。(3)實(shí)驗(yàn)三:(1)手術(shù)8周后,檢測(cè)心臟多譜勒超聲顯示:AMI+SEW2871組與AMI組比較,LVFS、LVEF均增高,其中LVFS指標(biāo)AMI+SEW2871組(32.12±0.89%)較AMI組(29.65±1.49%)增高(P0.01),LVEF測(cè)量顯示AMI+SEW2871組(66.32±1.60%)也較AMI組(62.32±1.69%)增高(P0.01)。(2)手術(shù)8周后,激光多普勒血流儀掃描各組大鼠心臟表面血流量發(fā)現(xiàn)AMI+SEW2871組中的紅色和黃色信號(hào)較AMI組明顯增多,藍(lán)色信號(hào)減少,測(cè)定灌注單位(perfusion units,PU)值:Sham組1015±96.17、AMI組688.9±70.19、Sham+SEW2871組985.4±46.47、AMI+SEW2871組823.2±110.80,AMI+SEW2871組PU值較AMI組增高(P0.05)。(3)手術(shù)8周后,血清BNP檢測(cè),AMI+SEW2871組(638.2±38.99 ng/m L)較AMI組(650.7±34.06 ng/m L)有降低趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)手術(shù)8周后,Masson染色經(jīng)圖像分析獲得膠原容積分?jǐn)?shù)(%),AMI+SEW2871組(梗死區(qū):34.33±4.43%,非梗死區(qū):16.83±2.17%),AMI組(梗死區(qū):40.80±6.92%,非梗死區(qū):20.61±2.71%),梗死區(qū)和非梗死區(qū)的膠原容積分?jǐn)?shù)顯示,AMI+SEW2871組較AMI組均有降低趨勢(shì),但在僅梗死區(qū)兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。5研究結(jié)論(1)首次較完整闡述了S1P1、S1P2、S1P33種S1P受體在大鼠心肌梗死后慢性心力衰竭心肌組織中的變化趨勢(shì)。(2)首次把S1P受體的研究擴(kuò)展到心肌梗死區(qū),進(jìn)一步證實(shí)了S1P1、S1P2、S1P3表達(dá)失衡共同參與構(gòu)成了AMI后心室重塑階段的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。(3)通過(guò)干預(yù)實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)上調(diào)S1P1可以改善大鼠AMI后心室重塑和心臟功能紊亂。證明:S1P受體在AMI后心室重塑階段扮演重要角色,增強(qiáng)S1P1信號(hào)具有潛在的治療價(jià)值。
[Abstract]:We have found that S1P has a protective effect on myocardial cells . In vitro studies have shown that S1P has a protective effect on myocardial cells . In addition , it has been found that S1P has a protective effect on myocardial cells in the course of myocardial ischemia / reperfusion , coronary heart disease and AMI . ( 2 ) To study the effect of S1P receptor on ventricular remodeling and cardiac function in rats after AMI . Methods ( 1 ) were divided into four groups : sham operation group , myocardial infarction group , group of left coronary artery on the left coronary artery . The results were as follows : 1 week , 1 week infarction group , 4 week infarction group and 8 weeks infarction group . ( 3 ) Experiment 3 : The experimental animals were randomly divided into four groups : sham operation group ( Sham group ) , AMI group , Sham + SEW2871 group , AMI + SEW2871 group . ( 3 ) Left ventricular ejection fraction ( LVFS ) : 29.20 鹵 1.75 % , left ventricular ejection fraction ( LVFS ) : 29.20 鹵 1.75 % , sham operation group : 33.17 鹵 1.32 % , myocardial infarction group LVFS was lower than sham operation group ( P0.01 ) . 1 week , 4 weeks and 8 weeks after AMI , the expression levels of mRNA and protein of S1P1 were significantly lower than those in control group ( 140.7 鹵 47.22ng / g ) , and the expression level of S1P2 mRNA in non - infarct zone was significantly decreased ( P 0.01 ) . ( 3 ) After 8 weeks of operation , the expression of S1P3m RNA in AMI + SEW2871 group was higher than that in AMI group ( P0.05 ) . The changes of S1P1 , S1P2 , S1P33 S1P receptors in the myocardium of rats with acute myocardial infarction were studied .

【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R542.22

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本文編號(hào)：1364241