發(fā)布時(shí)間：2017-11-20 07:05

  本文關(guān)鍵詞：COX-1途徑在慢性間歇低氧誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化中作用的研究

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【摘要】：研究目的睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(SAHS)是一種臨床常見(jiàn)的睡眠呼吸紊亂性疾病,可通過(guò)多種作用機(jī)制導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)損傷,心腦血管系統(tǒng)是最易受累的系統(tǒng)之一,且SAHS合并心腦血管疾病可顯著增加患者病死率。慢性間歇性低氧(CIH)是SAHS特征性的表現(xiàn),研究顯示,CIH通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)形成和發(fā)展,是SAHS患者出現(xiàn)心腦血管事件的重要病理基礎(chǔ)。目前,CIH誘導(dǎo)AS形成的具體分子機(jī)制并不完全明確,以往的研究證實(shí),CIH可通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)功能紊亂、內(nèi)皮功能障礙、血液高凝以及代謝紊亂等多種機(jī)制促進(jìn)AS形成和發(fā)展。血栓素A2(TXA2)是血小板中花生四烯酸的主要代謝產(chǎn)物,在環(huán)氧合酶-1(COX-1)和血栓素合成酶(TXS)的催化下產(chǎn)生,具有促進(jìn)血小板聚集和釋放、收縮血管平滑肌等功能,可促進(jìn)AS及血栓形成。關(guān)于COX-1途徑在AS及血栓形成中的作用在大量研究中已經(jīng)得到證實(shí),但在SAHS中COX-1途徑對(duì)AS的作用并不清楚,目前關(guān)于這方面的研究還很少。在SAHS發(fā)病過(guò)程中,CIH可能通過(guò)激活COX-1代謝途徑使TXA2合成增多,從而促進(jìn)AS的形成和進(jìn)展。因此,本實(shí)驗(yàn)通過(guò)模擬人類(lèi)SAHS建立重度慢性間歇低氧大鼠模型,探討COX-1途徑在CIH誘導(dǎo)的AS形成中的作用,為SAHS心腦血管并發(fā)癥的預(yù)防及治療提供理論依據(jù)。實(shí)驗(yàn)方法模仿人類(lèi)SAHS制作CIH大鼠模型,將32只健康雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為4組,每組各8只,根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求分別設(shè)置空白對(duì)照組,高脂組,間歇低氧組,高脂協(xié)同間歇低氧組。制模期間,空白對(duì)照組大鼠給予普通飼料喂養(yǎng),同時(shí)予8h/d的間歇壓縮空氣處理,高脂組大鼠給予高脂飼料喂養(yǎng)和8h/d的間歇壓縮空氣處理,間歇低氧組大鼠給予普通飼料喂養(yǎng),并予8h/d的間歇低氧處理,高脂協(xié)同間歇低氧組予高脂飼料喂養(yǎng)同時(shí)予8h/d的間歇低氧處理。實(shí)驗(yàn)第10周末制模結(jié)束,將所有大鼠經(jīng)股動(dòng)脈放血處死,同時(shí)留取血液標(biāo)本并分離出胸主動(dòng)脈組織備用。血標(biāo)本檢測(cè)大鼠血脂、促炎癥細(xì)胞因子以及血小板活化指標(biāo)水平,胸主動(dòng)脈組織觀察組織病理學(xué)改變,并采用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)COX-1代謝途徑相關(guān)指標(biāo)COX-1、TXS基因的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.CIH對(duì)大鼠血清促炎癥細(xì)胞因子水平變化的影響:高脂協(xié)同間歇低氧組血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細(xì)胞介素-1(IL-1)水平均顯著高于空白對(duì)照組、高脂組和間歇低氧組。2.CIH對(duì)大鼠血清血小板活化指標(biāo)水平變化的影響:高脂協(xié)同間歇低氧組血清血小板因子4(PF4)水平顯著高于空白對(duì)照組、高脂組和間歇低氧組;高脂組、間歇低氧組、高脂協(xié)同間歇低氧組血清β-血小板球蛋白(β-TG)水平均顯著高于空白對(duì)照組,其中高脂協(xié)同間歇低氧組β-TG水平較高脂組及間歇低氧組升高更顯著。3.CIH對(duì)大鼠胸主動(dòng)脈組織COX-1、TXS基因表達(dá)的影響:與空白對(duì)照組相比,高脂組、間歇低氧組、高脂協(xié)同間歇低氧組COX-1 m RNA及TXS m RNA表達(dá)水平均明顯升高,且高脂協(xié)同間歇低氧組COX-1及TXS基因表達(dá)水平明顯高于高脂組和間歇低氧組。4.CIH對(duì)大鼠胸主動(dòng)脈組織病理學(xué)變化的影響:光鏡觀察結(jié)果顯示,空白對(duì)照組主動(dòng)脈正常,血管內(nèi)皮完整且連續(xù),平滑肌細(xì)胞排列整齊;高脂組血管內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積,泡沫細(xì)胞浸潤(rùn),脂紋形成,可見(jiàn)血小板及炎癥細(xì)胞堆積;間歇低氧組血管內(nèi)皮不完整,可發(fā)現(xiàn)脫落的內(nèi)皮細(xì)胞和核碎屑,內(nèi)膜下脂紋形成;高脂協(xié)同間歇低氧組血管內(nèi)皮下脂質(zhì)堆積,泡沫細(xì)胞浸潤(rùn),脂紋形成,可發(fā)現(xiàn)明顯的纖維素性血栓形成,損傷最為嚴(yán)重。5.血小板活化與COX-1途徑指標(biāo)雙變量相關(guān)性分析結(jié)果顯示:PF4與COX-1、PF4與TXS、β-TG與COX-1、β-TG與TXS均呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05)。結(jié)論1.CIH可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷,出現(xiàn)AS的早期病理改變,尤其在血脂紊亂的基礎(chǔ)上,動(dòng)脈損傷更嚴(yán)重。2.在間歇低氧誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷的過(guò)程中,機(jī)體表現(xiàn)出全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)及血小板活化。3.CIH可激活COX-1相關(guān)代謝途徑,使TXA2合成增加,促進(jìn)血小板活化。4.以上推測(cè),COX-1途徑激活是促進(jìn)重度SAHS模型鼠AS和血栓形成的可能的分子機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R543.5;R766

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本文編號(hào)：1206462