本文關鍵詞：GRK4變異體對血壓節(jié)律波動及坎地沙坦降壓療效影響的研究

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【摘要】：背景:原發(fā)性高血壓(Essential Hypertension,EH)及其并發(fā)癥已經(jīng)成為影響及危害人類健康的第一大疾病,控制并維持血壓水平可明顯降低心腦血管等疾病的發(fā)生率,然而當前我國高血壓的控制率、達標率遠遠低于西方發(fā)達國家水平。既往研究發(fā)現(xiàn)臨床癥狀相同或相似的患者,在使用同一降壓藥物、相同劑量后,可能得到完全不一致的降壓效果,雖然導致該差異的原因眾多,但關鍵靶點相關基因變異在其中發(fā)揮重要的影響。如:既往研究發(fā)現(xiàn)鈣通道基因變異體增加了鈣通道阻斷劑的降壓效果;β-受體變異也增加β-受體阻滯劑美托洛爾的降壓效果;血管緊張素II受體1(Angiotension receptor type 1,AT1R)變異體A1166C存在的情況下血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors ACEI)的降血壓作用更明顯。在坎地沙坦的臨床治療過程中,同樣存在血壓水平相同的高血壓患者給予坎地沙坦治療,會出現(xiàn)不同患者藥效差異非常大的現(xiàn)象�？驳厣程沟乃幬镒饔冒悬c是AT1R,我們前期研究發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體激酶4(G protein-coupled receptor kinase 4,GRK4)變異體存在的情況下會導致自身活性升高,從而上調(diào)AT1R的功能,影響腎臟的尿鈉排泄及血管舒縮功能,參與高血壓的發(fā)生。因此,我們推測GRK4變異體可能影響坎地沙坦的降壓療效;GRK4變異體可能通過影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)而參與患者血壓變異性和晨峰現(xiàn)象的調(diào)節(jié),不同GRK4變異患者可能對坎地沙坦的降壓效果存在差異。為驗證該假說,本研究通過測序明確GRK4的變異,同時觀察GRK4變異對血壓波動變化的影響及對坎地沙坦的降壓療效分析,為下一步的臨床高血壓的個體化治療提供新的思路。方法:選取2010年9月--2015年1月大坪醫(yī)院心內(nèi)科門診及住院的未經(jīng)治療的高血壓患者651人進行約談,同意參加研究的303人,經(jīng)檢查符合條件者187人,中途各種原因退出者63人,最終完成研究者124人,其中男性患者65人,女性患者59人,入選患者均收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mmH,年齡為大于40歲而小于70歲,排除腫瘤、腎臟疾患等繼發(fā)性高血壓。入組后首先進行24小時動態(tài)血壓檢查,了解未使用藥物干預前患者的血壓情況,并根據(jù)血壓晝夜波動進行分組,夜間血壓較白晝下降幅度10-20%的定義為 杓型‖高血壓,反之則定義為 非杓型‖高血壓,采用直接測序的方法分析患者GRK4基因變異情況,比較不同的血壓波動節(jié)律中野生型與變異體的分布情況;坎地沙坦4mg/次/日給予4周后,根據(jù)GRK4測序結果分組,比較服藥前后野生型與變異體的血壓變化,并再次檢測各組患者24h動態(tài)血壓,獲得各組患者24平均收縮壓、舒張壓變化情況,根據(jù)血壓下降幅度、晨峰值下降幅度、降壓谷峰比升高幅度、血壓平滑指數(shù)升高幅度了解GRK4變異體對坎地沙坦療效的影響。結果:1.GRK4變異對患者血壓節(jié)律波動的影響:GRK4 A142V、GRK4 A486V變異患者血壓波動主要呈非杓型(GRK4 A142V非杓型比例68.4%,GRK4 A486V非杓型比例72.7%),而GRK4 R65L變異對血壓的節(jié)律波動沒有明顯的影響(R65L非杓型比例55.6%)。2.GRK4變異對坎地沙坦療效的影響:給予患者坎地沙坦4mg/次/日治療4周后,GRK4變異體患者的血壓下降幅度、晨峰值下降幅度、降壓藥物谷峰比升高幅度、血壓平滑指數(shù)升高幅度等與野生型患者對比有明顯差異,提示GRK4變異可影響坎地沙坦的降壓療效,存在變異的患者可以獲得較好的降壓效果。結論:1、GRK4 A142V、A486V變異與患者血壓的非杓型節(jié)律有關;2、GRK4變異患者坎地沙坦治療的藥物反應性優(yōu)于GRK4野生型患者。
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R544.1

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本文編號：1204909