本文關(guān)鍵詞：再生障礙性貧血患者接受不同干細(xì)胞來(lái)源及不同供者移植療效的比較

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【摘要】：研究背景：再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA)是一種骨髓造血功能衰竭癥,以骨髓造血功能低下和血細(xì)胞減少為特征,表現(xiàn)為貧血、出血、反復(fù)發(fā)熱或感染。根據(jù)英國(guó)指南AA分為重型再生障礙性貧血(severe AA.SAA)、極重型再生障礙性貧血(very SAA, VSAA)和非重型再生障礙性貧血(non SAA, NSAA)。SAA和VSAA一旦確診后應(yīng)立刻進(jìn)行特異性的治療,否則大部分患者會(huì)在確診后的1-2年內(nèi)死于感染和(或)出血的并發(fā)癥。一線(xiàn)治療包括造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)和免疫抑制劑治療(immunosuppressive therapy,1ST)兩種方式。標(biāo)準(zhǔn)的IST方案為抗人胸腺免疫細(xì)胞球蛋白(ATG)聯(lián)合環(huán)胞菌素(CsA),適合于有輸血依賴(lài)的NSAA或年齡在40歲以上的SAA患者或40歲以下但無(wú)相合同胞供者的AA患者,其血液學(xué)緩解率約60%-80%,5年生存率約75%。其療效主要受到緩解率低、起效等待時(shí)間長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、再次緩解率低、有克隆演變風(fēng)險(xiǎn)等多個(gè)因素限制。而HSCT是目前唯一可徹底治愈AA的治療手段,AA的HSCT始于20世紀(jì)70年代,最初的長(zhǎng)期緩解率僅為50%,移植成功的主要阻礙是植入失敗(graft failure, GF)、移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)。隨著移植技術(shù)的進(jìn)步,當(dāng)前40歲以下的SAA和VSAA患者接受人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)全相合的同胞供者(matched sibling donor, MSD) HSCT的長(zhǎng)期治愈率達(dá)75%-90%。歐洲血液和骨髓移植組織(EBMT)和國(guó)際血液和骨髓移植登記中心(CIBMTR)數(shù)據(jù)顯示,約60%的AA患者接受的是MSD捐獻(xiàn)PBSC作為移植物。多家研究報(bào)道提示PBSC移植具有造血植入快的優(yōu)點(diǎn),然而,EBMT的再障工作組(WPSAA-EBMT)報(bào)道了SAA患者接受MSD的骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)的移植后aGVHD、cGVHD的發(fā)生率和總體死亡率都較PBSC移植低。可見(jiàn),BMT和PBSC移植(PBSCT)各有利弊。近年來(lái),一些研究中心采用PBSC聯(lián)合BM移植治療SAA,希望在增大造血干細(xì)胞數(shù)量的同時(shí),獲得PBSC和BM移植的重疊優(yōu)勢(shì)的效果,即快速造血重建、降低a/cGVHD,進(jìn)而也降低因發(fā)生粒細(xì)胞缺乏所致感染和GVHD的死亡率。那么,同胞供者PBSC聯(lián)合BM移植治療SAA療效如何?與PBSCT相比,是否會(huì)因降低GVHD等并發(fā)癥而提高OS或改善其移植后生存質(zhì)量?值得進(jìn)一步驗(yàn)證和深入研究探討。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前只有不到30%患者能夠找到HLA相合的同胞供者,隨著國(guó)內(nèi)獨(dú)生子女家庭的增多,能夠接受同胞供者移植的患者逐漸減少；而無(wú)關(guān)供者移植(unrelated donor HSCT, UD-HSCT)及單倍體移植(haploidentical HSCT, Haplo-HSCT)的移植方案及技術(shù)正在不斷改進(jìn),目前UD-HSCT的長(zhǎng)期生存率已達(dá)50%～80%,其中年輕患者接受全相合無(wú)關(guān)供者HSCT (matched UD-HSCT, MUD-HSCT)的5年生存更高達(dá)95%,同樣Haplo-HSCT的療效也較前有所提高,這使得適合HSCT的SAA患者人群擴(kuò)大了。對(duì)于無(wú)同胞全相合供者而接受IST失敗的SAA患者,UD-HSCT是其選擇的治療方法之一,尤其是當(dāng)有HLA全相合無(wú)關(guān)供者時(shí)。近期,WPSAA-EBMT對(duì)在2005年至2009年期間接受MSD-HSCT (n=940)和MUD-HSCT (n=508)的SAA患者(全相合包括8/8位點(diǎn)和10/10位點(diǎn)相合)進(jìn)行了回顧性的分析以比較兩者的療效,結(jié)果表明與MSD-HSCT相比,SAA患者接受MUD-HSCT的Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD和cGVHD發(fā)生率顯著增高,兩者生存率相似,但多因素分析提示PBSC作為移植物是移植后生存預(yù)后不良的最顯著的因素。然而,國(guó)內(nèi)受限于相關(guān)的政策規(guī)定,只允許采集無(wú)關(guān)供者的PBSC作為移植物,這無(wú)疑制約了AA患者的UD-HSCT療效。此外,移植物排斥、GVHD等也是制約UD-HSCT的療效的重要因素。那么,這些影響SAA患者HSCT療效的因素,尤其是無(wú)關(guān)供者以PBSC作為移植物,是否有改善的方法呢?當(dāng)SAA患者IST失敗而同時(shí)缺乏合適的同胞及無(wú)關(guān)供者而時(shí),Haplo-HSCT成為治療SAA患者的另一選擇。盡管尋找供者的快速性和供者存在的普遍性是Haplo-HSCT的主要優(yōu)點(diǎn),但移植排斥、GVHD和移植后免疫重建遲緩是移植成功的主要障礙,且顯著影響移植的生存率。目前一些關(guān)于移植物去T細(xì)胞的移植策略研究正在探索中,但是,除此之外是否還有其他進(jìn)一步提高Haplo-HSCT療效的方法呢?近年來(lái)隨著對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)生物學(xué)特性研究的不斷深入,使得其在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。MSCs是一種多功能的非造血前體細(xì)胞,主要存在于骨髓,在脂肪、胎盤(pán)、胎肝、臍帶血等其他組織器官中也有少量存在。目前研究表明MSCs具有低免疫原性、造血支持和免疫調(diào)節(jié)等特性,并已經(jīng)開(kāi)始試驗(yàn)性地應(yīng)用于臨床HSCT中以改善移植受者骨髓微環(huán)境、促進(jìn)造血植入、預(yù)防或治療GVHDo近年來(lái),多家研究中心報(bào)道了SAA患者接受無(wú)關(guān)供者或親緣單倍體供者的HSCT聯(lián)合MSCs輸注的研究,結(jié)果表明AA患者HSCT過(guò)程中聯(lián)合MSCs輸注的是可行的、有效的,但目前的報(bào)道均為個(gè)案的或小樣本的研究。那么,這些選擇性供者(全相合或少個(gè)位點(diǎn)不相合無(wú)關(guān)供者、同胞供者多位點(diǎn)不相合或單倍體供者)HSCT聯(lián)合MSCs輸注的可行性和療效仍有待前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究證實(shí)。目的：比較同胞供者PBSC聯(lián)合BM移植與PBSC移植治療SAA的療效；探討選擇性供者HSCT聯(lián)合骨髓MSCs (bone marrow MSCs, BMSCs)輸注治療SAA的可行性以及療效,為臨床對(duì)SAA患者行HSCT選擇干細(xì)胞類(lèi)型、改善選擇性供者移植方案提供參考。方法：(1)回顧性地分析2003年10月至2014年1月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、南方醫(yī)院、珠江醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院6家醫(yī)院血液科診斷SAA并接受同胞供者PBSC聯(lián)合BM移植或PBSC移植的可評(píng)估的65例患者,診斷標(biāo)準(zhǔn)為或近似于Camitta診斷標(biāo)準(zhǔn)。PBSC+BM組33例,PBSC組32例,預(yù)處理方案采用環(huán)磷酰胺(CY)+ATG±氟達(dá)拉濱(Flu)±白消安(Bu); GVHD預(yù)防方案為CsA+短療程甲氨蝶呤(MTX)±霉酚酸酯(MMF)。 PBSC+BM組和PBSC組回輸CD34+細(xì)胞中位數(shù)分別為5.70(1.36-22.93)×106/kg和4.80(1.30-9.66)×10～6/kg。(2)前瞻性設(shè)計(jì)選擇性供者HSCT聯(lián)合第三方BMSCs輸注治療SAA的多中心臨床研究方案,分析2013年5月至2015年3月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、廣州市第一人民醫(yī)院和南方醫(yī)院3家醫(yī)院己完成的選擇性供者HSCT的可評(píng)估病例22例,診斷標(biāo)準(zhǔn)為或近似于Camitta診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者知情同意并簽署知情同意書(shū)者。22例患者中18例為SAA,4例為VSAA;其中位年齡29(8-50)歲,19例患者接受親緣供者單倍體相合移植,3例患者接受無(wú)關(guān)供者移植。親緣供者單倍體相合移植預(yù)處理方案為BU+CTX+ATG, GVHD預(yù)防方案為CsA+短療程MTX+MMF,移植物為PBSC≈BM;無(wú)關(guān)供者移植預(yù)處理方案：Flu+CTX+ATG, GVHD預(yù)防方案為CsA+短療程MTX,移植物為PBSC.22例患者回輸CD34+細(xì)胞中位數(shù)為4.28(0.47-11.15)×10～6/kg,分別于移植當(dāng)天和第14天靜脈回輸?shù)?方供者BMSCs一次,劑量為1～10×10-6/kg。(3)采用SPSS13.0 (Chicago, IL, USA)軟件統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果,定性資料用x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法,定量資料用非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn),總體生存(OS)和無(wú)事件生存(EFS)的生存分析統(tǒng)計(jì)采用Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)法和log-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,雙側(cè)檢驗(yàn)。結(jié)果：(1) PBSC+BM組和PBSC組的中性粒細(xì)胞(ANC)植入中位時(shí)間為14(8～23)天和12(8-18)天(P=0.051)、血小板(PLT)植入中位時(shí)間分別為18(9～39)天和19(10-30)天(P=0.818)；移植物的不同對(duì)植入失敗(GF)的發(fā)生率無(wú)影響,PBSC+BM組和PBSC組的GF分別為3.0%、6.3%(P=0.613)。與PBSC組相比,PBSC+BM組Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD (21.9%vs 3.0%, P=0.027)和造血恢復(fù)不良(poor graft function, PGF) (28.1%vs6.1%,P=0.023)的發(fā)生率均顯著降低；cGVHD累積發(fā)生率分別為7.1%和17.2%(P= 0.423); PBSC+BM組和PBSC組的OS分別為90.9%和84.4%(P=0.493),而前者的EFS顯著提高(81.8% vs 50.0%,P=0.026)。(2)已完成可評(píng)估的SAA患者選擇性供者移植聯(lián)合BMSCs輸注22例,回輸BMSCs均未出現(xiàn)生命體征的異常和肝臟、腎臟以及心臟損傷等相關(guān)的不良反應(yīng)；所有患者均獲得造血植入,ANC植入中位時(shí)間12(8-17)天,PLT植入中位時(shí)間15.6(9-37)天；5例(22.7%)Ⅰ級(jí)aGVHD,3例(13.6%)Ⅱ級(jí)aGVHD,2例(9.1%)發(fā)生Ⅲ級(jí)aGVHD,無(wú)Ⅳ級(jí)aGVHD, Ⅱ～Ⅳ級(jí)aGVHD累積發(fā)生率為22.7%,18例患者生存超過(guò)100天,其中發(fā)生局限性和廣泛性cGVHD分別為3例(16.7%)和1例(5.6%)；移植后以巨細(xì)胞病毒和EB病毒為主的感染發(fā)生率顯著增高,17例(77.3%)發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染,12例(54.5%)發(fā)生EB病毒感染；移植+100天移植相關(guān)死亡率(transplantation related mortality, TRM)為18.2%,+6個(gè)月TRM為22.8%,+1年TRM為27.3%；經(jīng)過(guò)278(30-605)天的中位隨訪(fǎng)時(shí)間,16例患者存活,OS為72.7%。結(jié)論：SAA患者接受同胞供者來(lái)源的PBSC聯(lián)合BM作為移植物進(jìn)行allo-HSCT與僅用PBSC相比,可獲得快速的造血植入,且顯著降低Ⅱ-Ⅳ級(jí)aGVHD和PGF的發(fā)生率,從而獲得更好的EFS。選擇性供者HSCT聯(lián)合BMSCs輸注治療經(jīng)IST治療失敗的SAA患者是安全的、可行的,并可獲得較好的療效,但需警惕移植后病毒感染并發(fā)癥的發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R556.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 楊雪良;王志紅;曹永彬;徐麗昕;李曉紅;吳亞妹;閆蓓;劉蓓;劉周陽(yáng);高春記;吳曉雄;;親緣單倍體造血干細(xì)胞聯(lián)合間充質(zhì)干細(xì)胞共移植治療重型再生障礙性貧血1例報(bào)告[J];軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào);2012年01期

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本文編號(hào)：1161408