本文關(guān)鍵詞：糖基化終末產(chǎn)物誘導心肌細胞老化的機制及匹伐他汀的保護作用

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【摘要】：背景:老化是一種不可避免的生理現(xiàn)象。隨著生活水平的提高,人們對健康長壽更為關(guān)切。揭開衰老之謎,提出抗衰老對策,已成為當今世界老年學研究的熱點。近幾年較流行的衰老學說有:程序衰老學說、端粒學說、DNA修復缺陷學說、糖基化學說、自由基學說、體細胞突變學說、神經(jīng)內(nèi)分泌學說、交聯(lián)學說等。糖基化衰老學說是目前眾多學者公認的衰老理論。糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是糖基化反應的終產(chǎn)物,隨著年齡的增加,AGEs在人類和動物的多種組織或者器官不斷地積累,可作為衰老的一項重要指標。研究表明,當心肌發(fā)生老化時,心肌內(nèi)出現(xiàn)AGEs增多,同時心肌發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)和心臟舒張功能減退,從而導致心血管疾病發(fā)生[1]。氧化應激在老化的過程中起著重要作用;而AGEs與RAGE相互作用就可引起ROS產(chǎn)生,導致氧化應激[2]。線粒體不僅是自由基產(chǎn)生的主要場所,而且是自由基攻擊的主要靶點,氧化損傷的線粒體DNA不斷積累,又可破壞呼吸鏈復合物,使線粒體產(chǎn)生更多的氧自由基,形成惡性循環(huán)。隨著年齡的增長,線粒體功能逐漸下降。機體老化的過程中,自噬在清除細胞內(nèi)受損的大分子物質(zhì)及細胞器方面起著重要作用。自噬功能隨著年齡的增長而下降。有報道顯示,自噬的適度激活可以延緩年齡相關(guān)的生理與病理現(xiàn)象的發(fā)生[3]。氧化應激及線粒體損傷與自噬的發(fā)生密切相關(guān)。因而我們推測,氧化應激、線粒體損傷及自噬可能與AGEs引起心肌老化相關(guān)。國外研究者證實,他汀類藥物可改善內(nèi)皮祖細胞的老化[4]。匹伐他汀是新一代HMG-Co A還原酶抑制劑,能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇及升高高密度脂蛋白膽固醇,還具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗氧化應激等作用。但是,目前關(guān)于線粒體氧化和自噬對AGEs引起心肌細胞老化的影響及匹伐他汀在心肌細胞老化中作用的研究很少,因此這兩方面的探討將有利于延緩心肌老化。目的:探討糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)誘導心肌細胞老化的機制;匹伐他汀對AGEs誘導的心肌細胞老化的保護作用。方法:AGEs(100μg/ml)、抗RAGE抗體(1μg/ml)及匹伐他汀(600ng/ml)干預乳鼠心肌細胞48小時。通過Western blot和β-半乳糖苷酶染色分別檢測老化相關(guān)蛋白p53、p16的表達及β-半乳糖苷酶活性;采用JC-1、DCFH-DA分別測定線粒體膜電位、細胞內(nèi)活性氧(ROS);通過Western blot檢測自噬相關(guān)蛋白Beclin1、p62。結(jié)果:與對照組相比,AGEs組SA-β-Gal活性明顯增高,p53、p16的表達量明顯增加(P0.01),同時伴隨線粒體膜電位的降低(P0.01)及細胞內(nèi)ROS水平增加(P0.01),Beclin1表達量明顯增加(P0.05)而p62表達量明顯降低(P0.05);給予抗RAGE抗體及匹伐他汀干預后,與AGEs組相比,SA-β-Gal活性降低,p53、p16的表達量明顯降低(P0.01)以及線粒體膜電位增高(P0.01)、細胞內(nèi)ROS減少(P0.01),Beclin1表達量降低(P0.05)而p62表達量增加(P0.05)。結(jié)論:AGEs與其受體RAGE作用可能通過氧化應激及線粒體損傷與自噬誘導心肌細胞老化;匹伐他汀對AGEs誘導的心肌細胞老化起保護作用,作用機制可能與調(diào)節(jié)氧化應激、改善線粒體損傷及自噬有關(guān)。
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R54

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本文編號：1161104