本文關(guān)鍵詞：WISP1通過Akt信號(hào)通路調(diào)控人胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移

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【摘要】：背景動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是嚴(yán)重威脅人類健康的常見疾病和多發(fā)病,例如腦血管、冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈閉塞疾病等,本類疾病有極高的發(fā)病率、致殘率和致死率,成為我國(guó)和大多數(shù)西方國(guó)家的主要疾病負(fù)擔(dān)。動(dòng)脈粥樣硬化在早期的病理學(xué)中被描述為一種終末期退行性疾病,它會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈管腔的廣泛性狹窄,其發(fā)生過程及其復(fù)雜,是由多種因素參與的慢性炎癥過程。其中內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有著密切的聯(lián)系。動(dòng)脈粥樣硬化所導(dǎo)致的動(dòng)脈狹窄,目前治療方式主要有球囊擴(kuò)張、支架成形及搭橋手術(shù)。球囊擴(kuò)張術(shù)及血管內(nèi)支架成形術(shù)被認(rèn)為是治療外周動(dòng)脈閉塞疾病安全有效的方法,近年來已被廣泛應(yīng)用。這項(xiàng)技術(shù)可以在短期內(nèi)提高血管開放率,然而術(shù)后再狹窄率和再閉塞率嚴(yán)重影響了支架成形術(shù)的療效,據(jù)報(bào)告股胭動(dòng)脈植入裸支架一年后的通暢率僅為59%-81%,有5-10%的患者出現(xiàn)了急性支架內(nèi)血栓性閉塞[2],居高不下的血管成形術(shù)后再狹窄(ISR)率成為限制本類疾病遠(yuǎn)期治療療效的“殺手锏”,已經(jīng)成為血管外科急需解決的重要問題之一。血管再狹窄的本質(zhì)是血管損傷后由多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的一種局部修復(fù)(wound healing)反應(yīng)。研究普遍認(rèn)為它是一種多因素、多種機(jī)制共同參與的過程,而其核心機(jī)制是血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth musclecell, VSMC)的增殖、遷移。血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖和遷移在血管重建性疾病(vascular remodeling diseases,VRD)的病理過程中起重要作用,對(duì)VSMC增殖、遷移相關(guān)信號(hào)變化或細(xì)胞表型變化的研究能為闡明血管再狹窄的發(fā)生機(jī)制及治療提供有益的思路[6]。我們的前期研究(Liu H, Dong W, Lin Z, Lu J, Wan H, Zhou Z, Liu Z. CCN4 regulates vascular smooth muscle cell migration and proliferation. Mol Cells.2013 Aug;36(2):112-8.)發(fā)現(xiàn)：CCN4處理能增強(qiáng)體外培養(yǎng)的VSMC細(xì)胞間的結(jié)合力,同時(shí)細(xì)胞的遷移和增殖能力也明顯提升。另外,我們還發(fā)現(xiàn)WISP1處理VSMC后,細(xì)胞表型標(biāo)志基因的表達(dá)發(fā)生變化,一些合成型標(biāo)志基因(如elastin和osteopontin等)表達(dá)明顯上升,而收縮型標(biāo)志基因(如α-actin等)表達(dá)明顯下降。但目前,基質(zhì)細(xì)蛋白——CCN4促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)化、增殖和遷移的調(diào)控機(jī)制未見報(bào)道。WISP1在血管再狹窄等血管疾病間的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究。近年來發(fā)現(xiàn),P13K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所組成的信號(hào)通路與血管術(shù)后再狹窄的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。該通路調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和存活,其活性異常不僅能導(dǎo)致VSMC的異常增殖、遷移,而且以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解等相關(guān)。PI3K-Akt通路的作用主要是通過激活A(yù)kt起作用,激活的Akt分子可激活下游眾多靶分子。已見多個(gè)研究報(bào)道在血管受損傷刺激的模型中,活化的Akt通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋如GSK-3、 MMP9、cyclinDl等,進(jìn)而調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、分化、以及遷移等,最終導(dǎo)致再狹窄的發(fā)生。本研究中的分子WISP1又名CCN4(下文中稱WISP1),是一種可由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞合成分泌多功能的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。WISP1是wnt通路下游的一個(gè)蛋白,在體內(nèi)有行使調(diào)控遷移、增殖、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤生成等作用。 可能是一系列疾病(如外傷、神經(jīng)退化、骨骼肌疾病、心血管疾病、肺纖維化、腫瘤生長(zhǎng)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等)的治療新靶點(diǎn)。研究表明WISP1可激活A(yù)kt/PKB抗凋亡信號(hào)通路：在DNA損傷所致的P53激活以誘導(dǎo)凋亡中,線粒體釋放細(xì)胞色素c,上調(diào)抗凋亡Bcl-XL,而WISP1可通過激活A(yù)kt分子抑制上述二者的活動(dòng)以抑制細(xì)胞凋亡。在神經(jīng)元缺糖缺氧模型中,WISP1通過激活A(yù)kt信號(hào)保護(hù)神經(jīng)元。在促進(jìn)關(guān)節(jié)滑膜纖維化過程中,WISP1也是通過激活A(yù)kt信號(hào)促使纖維細(xì)胞向纖維細(xì)胞的分化。目的我們由上述背景資料推測(cè)：WISP1可能通過與Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)VSMC的增殖和遷移,從而參與血管再狹窄的發(fā)生。本研究擬通過WISP1對(duì)于人胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞(HAVSMC)增殖和遷移的作用及相關(guān)信號(hào)通路的研究,以試圖進(jìn)一步探尋WISP1對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的調(diào)控機(jī)制,為尋求新的血管再狹窄治療藥物提供科學(xué)依據(jù)和理論基礎(chǔ),并為藥物球囊的設(shè)計(jì)提供新的藥物靶點(diǎn)。簡(jiǎn)言之,本研究的目的為(1)檢測(cè)血管平滑肌細(xì)胞增殖過程中WISP1的表達(dá)關(guān)系；(2)檢測(cè)WISP1蛋白與血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移關(guān)系；(3)探索WISP1蛋白調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移信號(hào)通路。方法(1)觀察在不同濃度血清引起HAVSMC增殖狀態(tài)下細(xì)胞WISP1蛋白表達(dá)水平的影響：在細(xì)胞體外培養(yǎng)條件下,使用不同濃度血清(0%FBS、 2%FBS、10%FBS)培養(yǎng)胸主動(dòng)脈血管平滑機(jī)細(xì)胞(HAVSMC)48小時(shí)后,使用EdU細(xì)胞增殖檢測(cè)法檢測(cè)組別間HAVSMC的增殖狀態(tài),同時(shí)利用Western blot技術(shù)檢測(cè)WISP1的表達(dá)量,統(tǒng)計(jì)各組間差異。(2)構(gòu)建WISP1在HAVSMC中的過表達(dá)及缺失模型并驗(yàn)證：使用腺病毒轉(zhuǎn)染技術(shù),分別轉(zhuǎn)染含WISP1基因的腺病毒及空載體病毒(MOI=10),轉(zhuǎn)染后24小時(shí)、48小時(shí)在熒光顯微鏡下拍照,48小時(shí)后利用Western blot技術(shù)檢測(cè)轉(zhuǎn)染病毒后兩組細(xì)胞中WISP1蛋白的表達(dá)水平。(3)EdU細(xì)胞增殖檢測(cè)方法檢測(cè)過表達(dá)WISP1對(duì)細(xì)胞增殖變化影響：轉(zhuǎn)染W(wǎng)ISP1過表達(dá)腺病毒及空載體病毒后24小時(shí),使用EdU細(xì)胞增殖檢測(cè)方法檢測(cè)轉(zhuǎn)染病毒后兩組細(xì)胞增殖水平,統(tǒng)計(jì)各組間EdU標(biāo)記陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)比值差異。(4)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)WISP1對(duì)細(xì)胞遷移的影響：轉(zhuǎn)染W(wǎng)ISP1過表達(dá)腺病毒及空載體病毒后24小時(shí),選取5個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)(0小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí))在顯微鏡下觀察并記錄轉(zhuǎn)染病毒后兩組細(xì)胞遷移的情況,統(tǒng)計(jì)兩組間細(xì)胞遷移速度差異。(5) Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)WISP1對(duì)細(xì)胞遷移的影響：轉(zhuǎn)染W(wǎng)ISP1過表達(dá)腺病毒及空載體病毒后24h,收集細(xì)胞接種至Transwell小室上室(細(xì)胞數(shù)約為5×104個(gè)細(xì)胞),遷移24小時(shí)后固定、染色,顯微鏡下拍照,統(tǒng)計(jì)兩組間遷移細(xì)胞個(gè)數(shù)差異。(6)觀察WISP1誘導(dǎo)HAVSMC增殖及遷移的信號(hào)通路激活情況：轉(zhuǎn)染W(wǎng)ISP1過表達(dá)腺病毒及空載體病毒后24小時(shí),利用Western blot技術(shù)檢測(cè)Akt, p-Akt的表達(dá)量,統(tǒng)計(jì)分析p-Akt/Akt比值差異。(7)驗(yàn)證Akt信號(hào)在WISP1誘導(dǎo)HAVSMC增殖及遷移中的作用：轉(zhuǎn)染W(wǎng)ISP1過表達(dá)腺病毒及空載體病毒后24小時(shí),使用或不使用Akt抑制劑AZD5363(濃度=5μM)處理轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞,分別使用上述檢測(cè)增殖和遷移的方法,觀察過表達(dá)WISP1后抑制劑對(duì)HAVSMC增殖及遷移作用的影響,并使用Western blot技術(shù)檢測(cè)Akt下游分子p-GSK3/GSK3、MMP9、cyclinD1蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果(1)轉(zhuǎn)染后24小時(shí)、48小時(shí)在熒光顯微鏡下觀察到轉(zhuǎn)染病毒后兩組細(xì)胞均表達(dá)綠色熒光,Western blot結(jié)果示,轉(zhuǎn)染含WISP1腺病毒的細(xì)胞(過表達(dá)WISP1組)中WISP1蛋白的表達(dá)水平顯著高于轉(zhuǎn)染空載體病毒細(xì)胞組(空載體細(xì)胞組)(P0.05)。(2)經(jīng)體外貼壁培養(yǎng)細(xì)胞48小時(shí)后,血管平滑肌細(xì)胞的EdU標(biāo)記陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)比值與血清濃度呈劑量依賴方式增加,對(duì)比無血清培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞,EdU標(biāo)記陽性細(xì)胞數(shù)比值分別增加2.5倍(2%FBS)和3.0倍(10%FBS) (P0.05)。低血清組細(xì)胞和高血清組細(xì)胞的WISP1表達(dá)水平明顯高于無血清培養(yǎng)細(xì)胞,WISP1蛋白表達(dá)量分別增加3.4倍(2%FBS)和4.1倍(10%FBS),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(3)EdU細(xì)胞增殖檢測(cè)結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)染后24小時(shí),與空載體組細(xì)胞相比,過表達(dá)WISP1組的血管平滑肌細(xì)胞EdU標(biāo)記陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)比值升高2.98倍,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(4)細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)染后24小時(shí),與空載體組細(xì)胞相比,過表達(dá)WISP1組的血管平滑肌細(xì)胞增殖細(xì)胞在6小時(shí)開始明顯快于空載體組細(xì)胞(4.56±1.14% vs.11.23±2.25%,p0.05),并在48小時(shí)兩組間差異達(dá)到最大(25.25±5.51%vs.97.54±13.12%,p0.01)；過表達(dá)組細(xì)胞在48小時(shí)細(xì)胞接近于融合。(5) Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)染后24小時(shí),與空載體組細(xì)胞相比,過表達(dá)WISP1組的血管平滑肌細(xì)胞的遷移數(shù)量顯著多于空載體組細(xì)胞,上升2.25倍,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(6) Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)染后24小時(shí),與空載體組細(xì)胞相比,過表達(dá)WISP1組的血管平滑肌細(xì)胞增殖細(xì)胞中,轉(zhuǎn)染后的p-Akt表達(dá)量明顯增加,而總的Akt表達(dá)量未明顯變化,經(jīng)統(tǒng)計(jì)p-Akt/Akt比值升高3.2倍,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(7)轉(zhuǎn)染W(wǎng)ISP1過表達(dá)腺病毒及空載體病毒后24小時(shí),使用或不使用Akt抑制劑AZD5363(濃度=5μM)處理轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞(共4組細(xì)胞)。其中,與單純過表達(dá)組細(xì)胞相比,過表達(dá)WISP1組的細(xì)胞經(jīng)AZD5363處理后,EdU標(biāo)記陽性細(xì)胞數(shù)比值下調(diào)(P0.05)；劃痕實(shí)驗(yàn)顯示：細(xì)胞遷移速度在12小時(shí)至48小時(shí)明顯減慢(P0.05)；Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：遷移24小時(shí)細(xì)胞數(shù)明顯減少(P0.05)。Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示Akt下游分子：GSK3、MMP9、cyclinD1的蛋白表達(dá)也受到抑制,與單純過表達(dá)組細(xì)胞相比,過表達(dá)WISP1組的血管平滑肌細(xì)胞中檢測(cè)到p-GSK3/GSK3、MMP9、 cyclinD1蛋白的表達(dá)量都呈下降趨勢(shì)(P0.05)。結(jié)論(1)在不同濃度血清(0%FBS、2%FBS、10%FBS)刺激下的血管平滑肌細(xì)胞(HAVSMC)增殖水平呈增高趨勢(shì),促進(jìn)增殖的過程中內(nèi)源性WISP1表達(dá)與細(xì)胞增殖水平存在正相關(guān)關(guān)系。(2)過表達(dá)WISP1能夠促進(jìn)血管平滑肌的增殖及遷移。(3)WISP1促進(jìn)血管平滑肌的增殖及遷移過程中伴隨Akt信號(hào)通路激活。(4)阻斷Akt信號(hào)可抑制WISP1調(diào)控血管平滑肌的增殖、遷移,同時(shí)下調(diào)Akt下游分子P-GSK3/GSK3、MMP9、cyclinD 1的表達(dá)水平。總之,WISP1促進(jìn)血管平滑肌的增殖及遷移與Akt信號(hào)通路有關(guān),這有可能是血管術(shù)后再狹窄的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：動(dòng)脈粥樣硬化 再狹窄 WISP1 血管平滑肌細(xì)胞 增殖 遷移
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R543
【目錄】：

• 摘要5-11
• ABSTRACT11-20
• 前言20-26
• 材料與方法26-38
• 1 材料26-30
• 1.1 細(xì)胞過表達(dá)病毒載體26
• 1.2 主要實(shí)驗(yàn)試劑26-27
• 1.3 主要耗材、儀器27-28
• 1.4 實(shí)驗(yàn)溶液配制及保存28-30
• 2 方法30-38
• 2.1 細(xì)胞培養(yǎng)30-31
• 2.2 細(xì)胞計(jì)數(shù)31
• 2.3 細(xì)胞轉(zhuǎn)染31-32
• 2.4 EdU細(xì)胞增殖檢測(cè)實(shí)驗(yàn)32
• 2.5 細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)32-33
• 2.6 Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)33-34
• 2.7 Western bolt實(shí)驗(yàn)34-36
• 2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析36-38
• 結(jié)果38-49
• 1 腺病毒轉(zhuǎn)染成功及WISP1過表達(dá)鑒定結(jié)果38-39
• 2 血管平滑肌細(xì)胞增殖過程中WISP1表達(dá)水平上升39-41
• 3 過表達(dá)WISP1促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖41
• 4 過表達(dá)WISP1促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移41-43
• 5 血管平滑肌中過表達(dá)WISP1可磷酸化激活A(yù)kt信號(hào)43-44
• 6 Akt抑制劑可抑制由WISP1誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖44-45
• 7 Akt抑制劑可抑制由WISP1誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞遷移45-47
• 8 Akt抑制劑可下調(diào)由WISP1誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中Akt下游分子表達(dá)47-49
• 討論49-53
• 全文小結(jié)53-55
• 參考文獻(xiàn)55-62
• 綜述62-71
• 參考文獻(xiàn)69-71
• 中英文縮略詞表71-73
• 致謝73-75

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2 王清;腫瘤細(xì)胞中多胺代謝與Akt信號(hào)通路關(guān)系的研究[D];三峽大學(xué);2014年

3 鄭合勇;大黃素通過抑制Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株HL-60、K562/Adr細(xì)胞凋亡[D];福建醫(yī)科大學(xué);2007年

4 張均秀;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）121和165亞型對(duì)體外培養(yǎng)的人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞FAK及Akt信號(hào)通路影響的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：1117862