本文關(guān)鍵詞：白細胞介素基因變異與冠心病MACE發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：研究背景：冠狀動脈性心臟病(冠心病,coronary artery disease, CAD)是21世紀(jì)威脅人類健康的主要疾病之一。CAD的主要不良心血管事件(Major adverse cardiac events, MACEs)包括不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞、腦卒中和因心臟病而死亡等,是直接和／或間接導(dǎo)致冠心病死亡的主要原因[1],其中近1/4的死亡是可以避免的[2]。2010年世界衛(wèi)生組織全球非傳染性疾病現(xiàn)狀報告顯示：2008年全球死于心血管疾病的人數(shù)為1700萬,其中730萬死于冠心病。在美國,盡管CAD患病率呈下降趨勢,但每年因為CAD死亡的人數(shù)仍達到25萬人以上。冠心病是一個慢性進展性無菌性炎癥性疾�。貉装Y反應(yīng)貫穿于斑塊形成的起始及進展階段、心肌梗死及心梗后心肌重構(gòu)的過程中。2002年發(fā)布的美國國家膽固醇教育計劃NECP-ATPⅢ (NCEP 2002),將冠心病患者發(fā)病時男性55歲、女性65歲定義為早發(fā)冠心病(Premature Coronary Artery Disease PCAD),而早發(fā)冠心病在全部冠心病人群中占四分之一。白細胞介素9(interleukin 9, IL9)屬于TH2類細胞因子,它能促進肥大細胞增殖及相關(guān)細胞因子的分泌其在對抗寄生蟲感染和誘導(dǎo)變應(yīng)性疾病,尤其是過敏性哮喘中發(fā)揮著重要作用。近幾年的研究中多數(shù)認(rèn)為,IL-9在疾病的發(fā)展中具有致炎性作用,IL-9通過促進肥大細胞增殖和IL-13的產(chǎn)生增加粘液的釋放并參與氣道高反應(yīng)性改變,促進過敏性哮喘的進程；在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)病例中,血清IL-9水平同致病因子TNF-α、IL-17、IFN-γ、MIP-β均增高,證明IL-9具備致炎作用。人類IL-9基因序列長度4kb,包含5個外顯子和4個內(nèi)顯子。IL-9基因的啟動子中有多個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)位點,這些功能性SNP位點可能會影響轉(zhuǎn)錄活性進而影響IL9的表達。IL9 rs31563 CT多態(tài)性位點位于IL-9基因啟動子區(qū),對IL-9基因的轉(zhuǎn)錄起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-9 rs31563(-4091G/A)多態(tài)性不僅與顯性特發(fā)性皮炎相關(guān),而且與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有關(guān)(P=0.01)白細胞介素10(Interleukin 10, IL10)主要由單核巨噬細胞和Th細胞分泌,能明顯抑制由腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞增殖,阻止細胞核因子-KB、基質(zhì)降解金屬蛋白酶的轉(zhuǎn)錄,促進顯性淋巴細胞轉(zhuǎn)變?yōu)門h2淋巴細胞,調(diào)節(jié)血管炎癥與斑塊穩(wěn)定,與冠心病、心梗、急性冠脈綜合征密切相關(guān)。高表達的IL-10具有保護血管對抗粥樣硬化,減少急性冠脈事件的作用。位于IL-10-592C/A (rs1800872)多態(tài)性改變與中國人Graves病、直腸癌有關(guān)。Meta分析顯示,該位點可增加6%的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險。同時該位點突變會增加墨西哥人急性冠脈綜合征的發(fā)病風(fēng)險。而攜帶A等位基因可增加中國南方漢族人群冠心病發(fā)病風(fēng)險。白細胞介素12(interleukin 12,IL12)又被稱為自然殺傷細胞刺激因子(NK cell stimulatory factor,NKSF),它是由抗原提呈細胞和B細胞產(chǎn)生,是一種異源二聚體形式的前炎癥細胞因子,并以這種形式分泌到細胞外。IL-12能誘導(dǎo)IFN-Y產(chǎn)生,在體內(nèi)免疫應(yīng)答中(特別是在細菌或寄生蟲感染中)它也是IFN-γ產(chǎn)生所必需。IL-12由IL-12A(p40)和IL-12B(p35)亞基組成,二者分別與IL-6Rα鏈和IL-6同源。Yin J等發(fā)現(xiàn)IL12B rs3212227 TG與賁門腺癌疾病風(fēng)險增加相關(guān)；Wang J等發(fā)現(xiàn),IL-12 rs568408 GA、GA/AA,以及rs3212227 CC、AC/CC基因型與骨肉瘤發(fā)生的風(fēng)險有關(guān)。針對相關(guān)炎癥因子,如IL-9、IL-10、IL-11以及IL-12在冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用,特別是與不良心血管事件(MACE,major adverse cardiac event)預(yù)后的關(guān)聯(lián),國內(nèi)外鮮有研究。通過分析冠心病患者炎癥因子的基因多態(tài)性與患者預(yù)后的相關(guān),可為進一步研究該炎癥因子在心血管疾病中的作用提供依據(jù),并為篩選冠心病患者高危人群以及評價預(yù)后提供遺傳學(xué)依據(jù)。據(jù)此,我們選擇與CAD患者預(yù)后可能發(fā)揮重要作用的白介素相關(guān)基因(IL9:rs31563 CT,IL9:rs31564 GT, IL10:rs1800872 TG, IL12A:rs2243115TG,IL12B：rs3212227 TG)等位點變異,運用大樣本的人群流行病學(xué)預(yù)后設(shè)計,結(jié)合環(huán)境危險因素的采集,分析基因-環(huán)境／基因-基因交互作用與CAD患者預(yù)后的關(guān)系。研究目的：1、分析IL-9、IL-10、IL-1、IL-12A、IL-12B相關(guān)基因SNPs與早發(fā)及晚發(fā)冠心病不良心血管事件的關(guān)聯(lián)；2、對陽性關(guān)聯(lián)的SNP位點,構(gòu)建熒光素酶報告基因,探討多態(tài)性改變所帶來的功能學(xué)意義,進而提示該SNP在冠心病發(fā)生不良預(yù)后過程中的生物學(xué)意義。研究方法：選取于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科住院患者754名。每位患者均經(jīng)冠脈造影診斷為冠心病。對患者進行流行病學(xué)調(diào)查、收集體格檢查資料、生化檢查結(jié)果以及采集血樣提取DNA,檢測研究對象(六個位點)多態(tài)性。設(shè)定主要心血管不良事件進行定期隨訪。根據(jù)實驗結(jié)果以及隨訪資料,建立數(shù)據(jù)庫,選用頻數(shù)分布、中位數(shù)等描述性分析、Kaplan-Meier檢驗、多因素Cox回歸等統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)據(jù)進行分析。研究結(jié)果：1、早發(fā)冠心病患者中女性的比例較晚發(fā)冠心病患者為多(P0.001)。在體質(zhì)指數(shù)(BMI),吸煙情況,是否合并糖尿病,是否合并高血壓以及冠心病的分類上,早發(fā)和晚發(fā)并無明顯的區(qū)別)P0.05).晚發(fā)冠心病患者的血管的損傷性改變比早發(fā)冠心病患者為多(P=0.001)。 53(39.8%)例早發(fā)冠心病患者在造影中證實左前降支存在病變,較晚發(fā)冠心病患者為多(P--0.041)。另外,早發(fā)冠心病患者中血漿總膽固醇水平甘油三酯水平較晚發(fā)人群為低,但在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及超敏C反應(yīng)蛋白的水平上,兩組人群無顯著差異(P值分別為0.201,0.129,0.365)。2、在入選的711例患者中,基因分型成功率達到94.79%至100%。反復(fù)分析一致率為100%。此次研究中納入的患者的次要等位基因頻率(Minor allele frequency, MAF)司表二中中國總體人群的SNPs的MAF相似。3、在單個位點分析中,早發(fā)冠心病患者IL12B rs3212227 TG的基因型與晚發(fā)患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.340)。晚發(fā)冠心病患者生存分析提示MACE的差別在ILI2Brs3212227 TT, TG和GG基因型的攜帶者中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(log-rank test,P=0.010),同樣的結(jié)果在TT/TG vs GG中也可見(log-rank test, P=0.046)。在對年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙情況、是否合并糖尿病和高血壓病進行校準(zhǔn)后,多變量COX比例風(fēng)險回歸分析也同樣顯示了攜帶IL12B rs3212227 GG增加晚發(fā)冠心病患者MACE的風(fēng)險(GG vs TT/TG:adjusted HR=1.33,95% CI=1.00-1.76, P= 0.048),在其他SNPs位點中,包括IL9 rs31563 CT,1L9 rs31564 GT, IL10 rs1800872 TG和IL12Ars2243115 TG在內(nèi)的基因多態(tài)性并未見與早法及晚發(fā)患者MACE發(fā)生風(fēng)險存在聯(lián)系。4、Kaplan-Meier風(fēng)險評估顯示,同單支病變相比較,早發(fā)冠心病患者若存在三支病變情況,其MACE發(fā)生的風(fēng)險比較晚發(fā)冠心病患者為高(Log rank P=0.032 adjusted HR=2.26, 95% CI=1.14-4.47 for pCAD; Log rank P0.001, adjusted HR=1.57,95% CI=1.19-2.06 for mature CAD)。在冠心病臨床分型方面,同其他類型相比較,晚發(fā)冠心病患者中急性ST段抬高型心肌梗死的MACE發(fā)生率增加了105%(adjusted HR=2.05,95% CI= 1.49-2.81),而急性非ST段抬高型心肌梗死MACE在晚發(fā)人群中的發(fā)生率增加了56%(adjusted HR=1.56,95% CI=1.18-2.06),但相似的結(jié)果在早發(fā)冠心病患者未見。5、對于包括所選擇的人口特征、臨床指標(biāo)以及五個SNPs位點以及MACE風(fēng)險比在內(nèi)的19個變量使用單變量和多變量的COX比例風(fēng)險回歸分析模型,分析和評估這些變量的內(nèi)在關(guān)系。對于早發(fā)冠心病患者,四個變量被納入到多變量的模型中,結(jié)果顯示早發(fā)冠心病患者如若合并高水平CRP,糖尿病以及攜帶IL9 rs31564 GT/TT, IL10 rs1800872 TT基因型,其MACE發(fā)生風(fēng)險比較高,而高齡的非冠心病患者如若攜帶IL12B rs3212227 GG基因型,高水平的CRP和糖尿病,其MACE發(fā)生風(fēng)險比較高。6、生成了IL12B 3’ UTR熒光素酶報告質(zhì)粒(rs3212227 G和T等位基因),并且使用pRL-SV40質(zhì)粒使轉(zhuǎn)染標(biāo)準(zhǔn)化�？梢杂^測到當(dāng)在293T共同轉(zhuǎn)染化學(xué)合成的IL12B 3’ UTR熒光素酶報告質(zhì)粒(rs3212227 G和T等位基因)后,基因rs3212227 G等位基因較T等位基因熒光素酶表達水平顯著降低(P0.001)。就此,可以推測IL12B 3’ UTR基因多態(tài)性參與調(diào)控IL12B的表達。研究結(jié)論：1、攜帶IL9 rs31564 GT/TT, IL10 rs1800872 TT基因型的早發(fā)冠心病患者其發(fā)生MACE的風(fēng)險顯著增高,而晚發(fā)冠心病患者如若合并高水平的CRP、合并糖尿病、攜帶IL12Brs3212227 GG基因型,其MACE的風(fēng)險顯著增高,報告基因檢測顯示IL12B 3’ UTR基因多態(tài)性參與調(diào)控IL12B的表達。2、COX比例風(fēng)險分析顯示了rs3212227 TG基因變異合并高齡、糖尿病、高CRP水平與晚發(fā)冠心病患者MACE風(fēng)險增加有關(guān)。本次研究中另外四個SNPs在早發(fā)和晚發(fā)冠心病患者中并未與MACE風(fēng)險增加存在顯著關(guān)聯(lián)。3、在本次研究中,COX回歸分析也顯示了無論是早發(fā)冠心病還是晚發(fā)冠心病人群,高水平的CRP(3.90 mg/1):均使MACE發(fā)生風(fēng)險增加。早發(fā)冠心病患者合并糖尿病比晚發(fā)冠心病患者合并糖尿病預(yù)后更差(HRpCAD vs HRmCAD:2.863 vs 1.427).急性ST段抬高型心肌梗死的患者其MACE發(fā)生風(fēng)險顯著增高,尤其是高齡的冠心病患者其MACE風(fēng)險更高。
【關(guān)鍵詞】：早發(fā)冠心病 晚發(fā)冠心病 單核苷酸多態(tài)性 主要不良心血管事件
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R541.4
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-10
• 縮略詞中英文對照10-12
• 前言12-15
• 第一章 白細胞介素基因變異與冠心病MACE發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究15-32
• 1 研究對象與方法17-21
• 2 結(jié)果21-29
• 3 討論29-32
• 第二章 膽固醇結(jié)晶體在動脈粥樣硬化斑塊破裂中所起作用的探討32-37
• 1、膽固醉的代謝、膽固醇結(jié)晶體的形成33
• 2、膽固醇結(jié)晶體炎癥反應(yīng)與動化粥樣硬化33-34
• 3、膽固醇結(jié)晶體物理變化過程與斑塊破裂34-35
• 4、針對膽固醇結(jié)晶體形成的預(yù)防和治療35-37
• 致謝37-38
• 參考文獻38-43
• 附錄43-46
• 作者簡介46

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本文編號：1017933