本文關(guān)鍵詞：凝血失衡在內(nèi)臟靜脈血栓中的作用及抗凝治療的安全性和有效性分析

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【摘要】：背景和目的內(nèi)臟靜脈血栓(Splanchnic Vein Thrombosis,SVT)屬于相對少見病,主要包括門靜脈血栓(Portal Vein Thrombosis,PVT)和布加綜合征(Budd-Chiari Syndrome,BCS)。SVT可以引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂,出現(xiàn)或惡化門靜脈高壓,引起靜脈曲張破裂出血或腹水,有較高的致死率,但人們對SVT的病因,自然病程和相應(yīng)的治療策略尚無共識。近年來,人們對促凝失衡在SVT發(fā)生發(fā)展中的作用認(rèn)識逐漸深入,但這方面的研究相對較少,結(jié)論也并不一致,亟需大樣本對照研究來證實(shí)。促凝失衡的存在為肝硬化PVT的抗凝治療提供了理論基礎(chǔ),越來越多的研究表明抗凝治療可以有效地再通肝硬化PVT,甚至可以延緩肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生,同時(shí)也有研究表明一些肝硬化PVT可以獲得自發(fā)性再通。但目前這方面研究相對較少,大多數(shù)缺乏相應(yīng)的對照組。因此,我們設(shè)計(jì)了以下研究更深入探索凝血失衡在SVT發(fā)生發(fā)展中的作用以及抗凝治療對肝硬化PVT安全性和有效性。方法1、首先以“l(fā)iver cirrhosis,portal vein thrombosis,protein C,protein S,antithrombin”為關(guān)鍵詞對Pub Med數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和質(zhì)量評估,然后提取所需數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。我們采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和95%可信區(qū)間(CI),進(jìn)而評估蛋白C(PC),蛋白S(PS)和抗凝血酶(AT)濃度在肝硬化PVT中的作用。以上分析使用Rev Man 4.2進(jìn)行。2、前瞻性的納入西京消化病醫(yī)院消化介入科2011年8月至2012年6月間連續(xù)成年肝硬化PVT患者并選取本中心性別,年齡和Child-Pugh評分一致的單純肝硬化患者進(jìn)行配對。同時(shí),納入2011年8月至2014年3月間連續(xù)成年非肝硬化PVT(NCPVT)和非肝硬化BCS(NCBCS)的患者并選取100位年齡,性別和種族匹配的非親屬作為健康對照組。通過全自動(dòng)凝血分析儀對新鮮的無血小板血漿中促凝(因子II,V,VII,VIII,IX,X,XI和XII)和抗凝因子(PC,PS和AT)的活性進(jìn)行檢測,結(jié)果以百分?jǐn)?shù)表示。所有的數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0進(jìn)行分析。3、回顧性的分析西京消化病醫(yī)院消化介入科2002年1月至2014年6月間符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)肝硬化PVT患者,一組接受抗凝治療,另一組不接受任何抗血栓治療。抗凝組我們選用華法林進(jìn)行抗凝。華法林的初始劑量為2.5mg/天,每2-3周檢測一次INR并根據(jù)INR逐步調(diào)整劑量,最終使INR維持在2-3。我們通過Kaplan Meier生存曲線計(jì)算兩組之間累積失代償率和累積生存率并通過log-rank比較兩組是否有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不同觀察終點(diǎn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的篩選采用雙變量logistic回歸或Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。以上統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0進(jìn)行。研究結(jié)果1、根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),最終有7篇研究納入了meta分析,其中有5篇研究具有較高的質(zhì)量。當(dāng)對所有研究進(jìn)行meta分析時(shí),使用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型分析PC,PS或AT在肝硬化PVT中的作用,合并的SMD分別為:PC(SMD[95%CI]=-0.23[-0.23,0.09],P=0.16);PS(SMD[95%CI]=-0.29[-0.49,-0.08],P=0.006);AT(SMD[95%CI]=-0.21[-0.56,-0.14],P=0.24)。當(dāng)僅對基線時(shí)肝硬化PVT組和單純肝硬化組肝功能相似的研究進(jìn)行meta分析時(shí),使用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型分析PC,PS或AT在肝硬化PVT中的作用,合并的SMD分別為:PC(SMD[95%CI]=-0.18[-0.62,0.25],P=0.41);PS(SMD[95%CI]=-0.10[-0.59,0.39],P=0.69);AT(SMD[95%CI]=-0.10[-0.36,0.16],P=0.47)。2、比較肝硬化PVT組與單純肝硬化組凝血失衡時(shí),兩組各有30例患者進(jìn)行配對,兩組之間基線水平無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肝硬化PVT組和單純肝硬化配對組之間促凝和抗凝因子水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肝硬化PVT組II因子/PC和VII因子/PC顯著低于配對對照組(P值分別為0.017和0.005)。VIII因子/PC,VIII因子/PS和VIII因子/AT的比值明顯增高,但兩組之間無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們進(jìn)一步對納入的患者按照肝功能Child-Pugh評分A級,B級和C級進(jìn)行分層分析。兩組之間促凝因子和抗凝因子的水平在所有分層中均無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。無論Child-Pugh評分A級,B級還是C級,肝硬化PVT組和配對對照組大部分促凝因子和抗凝因子之間的比值沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,僅下列促凝因子和抗凝因子之間的比值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異:Child-Pugh A級的患者,VIII因子/PS(P=0.046),XII因子/PC(P=0.043)和XII因子/PS(P=0.046);Child-Pugh B級的患者II因子/PS(P=0.044),VII因子/PC(P=0.02)和VII因子/PS(P=0.022)。當(dāng)比較NCPVT組和健康對照組之間的凝血失衡時(shí),NCPVT組VIII因子水平顯著升高(P0.001)而II因子(P=0.007),V因子(P0.001),VII因子(P0.001),IX因子(P=0.035),X因子(P0.001),XI因子(P0.001),XII因子(P0.001),PC(P0.001),PS(P=0.044)和AT(P0.001)顯著降低。與健康對照組相比,NCPVT組患者所有的促凝和抗凝因子的比值中,II因子/PC(P0.001),VIII因子/PC(P0.001),IX因子/PC(P0.001),VIII因子/PS(P0.001),II因子/AT(P0.001),VIII因子/AT(P0.001)和IX因子/AT(P0.001)顯著增加;V因子/PS(P0.001),VII因子/PS(P=0.006),X因子/PS(P=0.001),XI因子/PS(P=0.008)和XII因子/PS(P=0.001)顯著降低;所有的其他因子無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)比較NCBCS組與健康對照組之間凝血失衡時(shí),NCBCS組VIII因子(P0.001)水平顯著提高,V因子(P0.001),VII因子(P0.001),IX因子(P=0.003),X因子(P0.001),XI因子(P0.001),XII因子(P0.001),PC(P0.001)和AT(P0.001)的水平顯著降低;兩組之間II因子(P=0.088)和PS(P=0.199)水平無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別為0.088和0.199)。與健康對照組相比,NCBCS組VIII因子/PC(P=0.008),VIII因子/PS(P=0.037)和VIII因子/AT(P=0.001)顯著增加,而V因子/PS(P=0.006),VII因子/PC(P=0.031),VII因子/PS(P0.001),VII因子/AT(P=0.017),X因子/PS(P0.001),X因子/AT(P=0.047),XI因子/PS(P0.001),XI因子/AT(P=0.001),XII因子/PS(P0.001),XII因子/AT(P=0.031)顯著降低;兩組之間其他的促凝因子和抗凝因子的比值無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3、比較抗凝組與未抗凝組的安全性和有效性時(shí),抗凝組30例患者與未抗凝組36例患者之間基線資料無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異�？鼓M有68.2%(15/22)的患者PVT改善,18.2%(4/22)的患者PVT穩(wěn)定,其余13.6%(3/22)患者PVT進(jìn)展。此外,抗凝組有2例伴有門靜脈海綿樣變性的患者在分別接受3個(gè)月和18個(gè)月的抗凝治療后海綿樣變性消失。未抗凝組有25%(4/16)的患者血栓改善,37.5%(6/16)的患者血栓穩(wěn)定,其余37.5%(6/16)的患者血栓進(jìn)一步進(jìn)展�？鼓M患者再通率明顯高于未抗凝組(P=0.011)。通過單因素和多因素分析,僅SMV的阻塞程度是PVT再通的獨(dú)立預(yù)測因素[P=0.032,風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard Ratio,HR):15.4;95%CI:1.3 200]。此外,未抗凝組沒有發(fā)現(xiàn)與PVT自發(fā)性再通有關(guān)的危險(xiǎn)因素�？鼓M和未抗凝組1年失代償?shù)睦鄯e發(fā)生率分別為15.6%和17.9%,兩組之間無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.847)。此外,兩組之間累積生存率無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.123)。通過單因素和多因素分析,僅白蛋白(P=0.06,HR:0.860;95%CI:0.772 0.959)是肝臟失代償?shù)莫?dú)立預(yù)測因素。當(dāng)對生存進(jìn)行單因素分析時(shí),沒有任何一個(gè)基線因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論1、通過meta分析,我們可以推斷PC,PS和AT濃度的下降可能在肝硬化PVT的發(fā)生發(fā)展中不發(fā)揮主要作用。2、通過病例-對照研究,我們發(fā)現(xiàn)肝硬化體內(nèi)高凝狀態(tài)可能不是由VIII因子水平的升高和PC水平的下降引起的,凝血失衡在肝硬化PVT的發(fā)生發(fā)展中可能不發(fā)揮主要作用。3、對NCPVT,VIII因子水平的升高和PC,PS和AT水平的降低或許在NCPVT的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。4、對NCBCS,VIII因子水平的升高和PC,AT水平的降低或許發(fā)揮一定的作用,而PS的作用需要進(jìn)一步的研究。5、華法林抗凝治療或許可以安全有效的再通重度肝硬化PVT,但對肝硬化失代償和生存療效有限。
【關(guān)鍵詞】：內(nèi)臟靜脈血栓 門靜脈血栓 布加綜合征 肝硬化 凝血因子 蛋白C 蛋白S 抗凝血酶 抗凝治療
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R575
【目錄】：

• 縮略語表6-9
• 中文摘要9-13
• 英文摘要13-19
• 前言19-21
• 文獻(xiàn)回顧21-42
• 試驗(yàn)一 系統(tǒng)綜述和meta分析：PC，PS和AT在肝硬化PVT中的作用42-53
• 1 方法42-44
• 1.1 文獻(xiàn)檢索和納入/排除標(biāo)準(zhǔn)42-43
• 1.2 數(shù)據(jù)提取43
• 1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評估43
• 1.4 數(shù)據(jù)合成和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析43-44
• 2 結(jié)果44-46
• 2.1 納入文獻(xiàn)44
• 2.2 納入研究的質(zhì)量分析44-45
• 2.3 蛋白C在肝硬化PVT中的作用45
• 2.4 PS在肝硬化PVT中的作用45-46
• 2.5 AT濃度在肝硬化PVT中的作用46
• 3 討論46-53
• 試驗(yàn)二 凝血失衡在肝硬化PVT的發(fā)生發(fā)展中可能不起主要作用53-63
• 1 病人53
• 2 方法53-54
• 2.1 血樣采集和分析53-54
• 2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析54
• 3 結(jié)果54-55
• 3.1 肝硬化PVT組和對照組促凝和抗凝因子水平的比較54
• 3.2 肝硬化PVT組和對照組之間促凝因子和抗凝因子比值的比較54-55
• 3.3 肝硬化PVT組和對照組之間肝功能Child-Pugh評分A級，，B級和C級促凝因子和抗凝因子比值的比較55
• 4 討論55-63
• 4.1 肝硬化PVT組和配對對照組之間促凝和抗凝因子的比較55-56
• 4.2 肝硬化PVT組和對照組促凝和抗凝因子的比值56
• 4.3 研究局限性56-63
• 試驗(yàn)三 凝血失衡在中國NCPVT和原發(fā)性BCS中的作用63-73
• 1 病人63
• 2 方法63-64
• 2.1 血樣采集和分析63
• 2.2 定義63-64
• 2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析64
• 3 結(jié)果64-65
• 3.1 NCPVT組和健康對照組之間的比較64-65
• 3.2 NCBCS組和健康對照之間的比較65
• 4 討論65-73
• 4.1 NCPVT患者的凝血失衡66
• 4.2 NCBCS組凝血失衡66-67
• 4.3 本研究的局限性67-73
• 試驗(yàn)四 肝硬化PVT抗凝治療的安全性和有效性分析73-88
• 1 病人73
• 2 方法73-75
• 2.1 影像學(xué)檢查73-74
• 2.2 抗凝方案74-75
• 2.3 肝臟失代償定義75
• 2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析75
• 3 結(jié)果75-83
• 3.1 入組時(shí)病人的基線資料和血栓的特點(diǎn)75
• 3.2 抗凝組抗凝治療的信息75-76
• 3.3 抗凝組和未抗凝組PVT的結(jié)局76-77
• 3.4 兩組之間臨床結(jié)局77-83
• 4 討論83-88
• 小結(jié)88-90
• 參考文獻(xiàn)90-109
• 附錄109-110
• 個(gè)人簡歷和研究成果110-112
• 致謝112-113

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 紀(jì)求尚,張運(yùn),朱園園,安豐雙,王榮;促凝因子在急性冠脈綜合征預(yù)后中的作用[J];山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2003年03期

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中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 陳輝;凝血失衡在內(nèi)臟靜脈血栓中的作用及抗凝治療的安全性和有效性分析[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2016年

本文編號：763172