本文關(guān)鍵詞：SOCS3促潰瘍性結(jié)腸炎腸道炎癥復(fù)發(fā)的機制研究

  更多相關(guān)文章： 潰瘍性結(jié)腸炎 SOCS3 IL-22 STAT3

【摘要】：目的:潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的一種,其病因尚不明確。經(jīng)免疫調(diào)節(jié)治療患者可獲得病情緩解,但多數(shù)患者出現(xiàn)腸道炎癥的反復(fù)發(fā)作。前期研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎患者活動期及緩解期腸黏膜中細胞因子信號抑制蛋白-3(suppressor of cytokine signaling-3,SOCS3)陽性腸上皮細胞的數(shù)量較正常人腸黏膜中明顯增多,進一步研究發(fā)現(xiàn)完全緩解期(臨床緩解,內(nèi)鏡緩解及組織學(xué)緩解)的潰瘍性結(jié)腸炎患者腸上皮細胞中SOCS3的表達量與緩解期的長短相關(guān),即上皮細胞SOCS3表達量越高,患者緩解期越短,提示SOCS3表達量的檢測有利于對疾病復(fù)發(fā)預(yù)測,腸上皮細胞SOCS3高表達可能是潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)的危險因素。SOCS3促進潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)分子機制的探究不僅有助于對潰瘍性結(jié)腸炎致病機制的理解,而且可能為潰瘍性結(jié)腸炎緩解期的維持提供新的治療策略。近期,IL-22/STAT3信號通路在腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用逐漸被揭示,而SOCS3是STAT3的經(jīng)典靶蛋白,可反饋抑制STAT3活性。潰瘍性結(jié)腸炎患者緩解期腸黏膜較正常人脆弱,我們假設(shè)IL-22/STAT3信號通路在潰瘍性結(jié)腸炎緩解期可能發(fā)揮重要作用,SOCS3高表達可能通過削弱該通路的黏膜保護作用促進腸道炎癥的復(fù)發(fā)。方法:收集處于完全緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎患者及正常人腸黏膜組織標本,免疫組化檢測標本中IL-22及IL-22/STAT3信號通路下游蛋白c-Myc,Survivin的表達。構(gòu)建SOCS3真核表達載體及SOCS3穩(wěn)定過表達的HCT-116,HT-29腸上皮細胞株(116-SOCS3,29-SOCS3)。CCK-8檢測SOCS3過表達對IL-22促腸上皮細胞增殖作用的影響。劃痕實驗(wounding assay)檢測SOCS3過表達對IL-22促腸上皮損傷修復(fù)作用的影響。實時定量PCR,Westernblot實驗檢測SOCS3過表達及STAT3敲除對IL-22誘導(dǎo)STAT3活化及腸上皮細胞表達抗菌肽、增殖凋亡相關(guān)蛋白(Bcl-2,c-Myc,Survivin,Bcl-x L)的影響。此外,利用糖原染色及實時定量實驗我們檢測了SOCS3過表達對腸上皮細胞黏液素(MUC1)表達的影響。Westernblot檢測SOCS3過表達對IL-6,IL-13和IL-22介導(dǎo)的STAT1,STAT3,STAT6,ERK和AK T等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響結(jié)果:潰瘍性結(jié)腸炎患者緩解期腸黏膜中IL-22陽性炎癥細胞的數(shù)量較正常人明顯增多,但腸上皮細胞c-Myc及Survivin的表達量與正常人無顯著差異。SOCS3可抑制IL-22誘導(dǎo)的腸上皮細胞增殖。SOCS3可削弱IL-22的促腸上皮損傷修復(fù)作用。SOCS3可減弱甚至阻斷IL-22對上皮細胞STAT3信號通路的激活,并抑制IL-22/STAT3誘導(dǎo)的抗菌肽、增殖凋亡相關(guān)蛋白(Bcl-2,c-Myc,Survivin)的表達。SOCS3過表達可抑制腸上皮細胞黏液素(MUC1)的產(chǎn)生。SOCS3過表達可抑制IL-6,IL-13及IL-22誘導(dǎo)的STAT1,STAT6,AKT等的活化。結(jié)論:IL-22/STAT3信號通路在潰瘍性結(jié)腸炎緩解期可能發(fā)揮重要黏膜保護作用。腸上皮細胞中SOCS3高表達可能通過削弱IL-22/STAT3信號通路介導(dǎo)的保護作用,抑制緩解期腸黏膜損傷后的修復(fù)而增加了腸道炎癥復(fù)發(fā)的風險。抑制緩解期上皮細胞SOCS3表達或升高IL-22表達可能有助于潰瘍性結(jié)腸炎緩解期的維持。
【關(guān)鍵詞】：潰瘍性結(jié)腸炎 SOCS3 IL-22 STAT3
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R574.62
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 符號說明11-13
• 緒論13-19
• 參考文獻17-19
• 第一章 IL-22 在潰瘍性結(jié)腸炎緩解期腸黏膜中介導(dǎo)的腸黏膜保護功能被削弱19-33
• 1. 材料和方法20-25
• 1.1 材料20-22
• 1.2 方法22-25
• 2. 結(jié)果25-28
• 2.1 病人臨床特征25
• 2.2 潰瘍性結(jié)腸炎緩解期腸黏膜中IL-22 表達增高25
• 2.3 潰瘍性結(jié)腸炎緩解期腸黏膜中IL-22 的黏膜保護作用被削弱25-28
• 3. 討論28-31
• 參考文獻31-33
• 第二章 IL-22 通過激活STAT3信號通路發(fā)揮腸黏膜保護功能33-63
• 1. 材料和方法33-45
• 1.1 材料33-37
• 1.2 方法37-45
• 2. 結(jié)果45-54
• 2.1 IL-22 誘導(dǎo)腸上皮細胞表達抗菌肽45-48
• 2.2 IL-22 對腸黏膜上皮穩(wěn)態(tài)維持和損傷修復(fù)相關(guān)基因的表達調(diào)控48-50
• 2.3 STAT3信號通路介導(dǎo)IL-22 在腸上皮細胞中的作用50-54
• 3. 討論54-59
• 參考文獻59-63
• 第三章 腸上皮細胞SOCS3過表達削弱IL-22/STAT3介導(dǎo)的黏膜保護作用63-91
• 1. 材料和方法63-79
• 1.1 材料63-67
• 1.2 方法67-79
• 2. 結(jié)果79-85
• 2.1 人SOCS3表達載體的構(gòu)建79
• 2.2 SOCS3穩(wěn)定過表達HCT116細胞株的建立79-81
• 2.3 腸上皮細胞中SOCS3過表達可阻斷IL-22 誘導(dǎo)的STAT3活化81-82
• 2.4 SOCS3過表達抑制IL-22 誘導(dǎo)的腸上皮細胞抗菌肽的表達82-83
• 2.5 SOCS3過表達可抑制IL-22 誘導(dǎo)腸上皮細胞抗凋亡及促增殖基因的表達83-84
• 2.6 SOCS3可削弱IL-22 促腸上皮細胞增殖及損傷修復(fù)的功能84-85
• 3. 討論85-89
• 參考文獻89-91
• 第四章 SOCS3過表達抑制腸上皮細胞黏液素的生成91-106
• 1. 材料和方法91-97
• 1.1 材料91-94
• 1.2 方法94-97
• 2. 結(jié)果97-101
• 2.1 SOCS3穩(wěn)定過表達HT29細胞黏液素分泌減少97-98
• 2.2 SOCS3過表達抑制IL-6，IL-13 和IL-22 誘導(dǎo)的STAT3的活化98
• 2.3 SOCS3過表達抑制IL-6，，IL-13 和IL-22 誘導(dǎo)的MUC1的表達98-100
• 2.4 SOCS3過表達可廣泛抑制IL-6，IL-13 和IL-22 對多種細胞信號通路的活化100-101
• 3. 討論101-103
• 參考文獻103-106
• 結(jié)論106-107
• 致謝107-109
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論著109

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 邢長英;歸綏琪;;SOCS3作用機制與婦產(chǎn)科研究進展[J];生殖與避孕;2007年04期

2 ;Expression of SOCS-1 in the liver tissues of chronic hepatitis B and its clinical significance[J];World Journal of Gastroenterology;2008年04期

3 ;Dendritic Cells Transduced with SOCS1 Gene Exhibit Regulatory DC Properties and Prolong Allograft Survival[J];Cellular & Molecular Immunology;2009年02期

4 許文頻;李衛(wèi)東;;SOCS3分子——治療人類多種疾病的潛在靶標[J];藥學(xué)學(xué)報;2011年07期

5 李詠;韓梅芳;李維娜;師愛超;張元亞;王宏艷;王發(fā)席;李蘭;吳婷;丁琳;陳韜;嚴偉明;羅小平;寧琴;;SOCS3 Expression Correlates with Severity of Inflammation in Mouse Hepatitis Virus Strain 3-induced Acute Liver Failure and HBV-ACLF[J];Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences);2014年03期

6 毛一雷,Ling P Bistrian BR,Smith RJ Joslin;新發(fā)現(xiàn)的SOCS蛋白家族:揭示了創(chuàng)傷和營養(yǎng)不良時代謝異常的機理[J];中國臨床營養(yǎng)雜志;2000年01期

7 ;Gene Delivery of SOCS3 Protects Mice from Lethal Endotoxic Shock[J];Cellular & Molecular Immunology;2005年05期

8 周運恒;榮光華;楊再興;仲人前;;SOCS及其免疫學(xué)作用研究進展[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2007年06期

9 張奇;吳健;于波;;SOCS1與免疫調(diào)節(jié)的研究進展[J];免疫學(xué)雜志;2010年11期

10 丁浩;孫國芳;李菊香;洪葵;程曉曙;;SOCS1對氧化低密度脂蛋白促進人血管平滑肌細胞增殖作用的影響[J];嶺南心血管病雜志;2011年S1期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 Zhiyao Bao;Quirui Zhang;Huanying Wan;Min Zhou;Ping He;;Expression of SOCS-1 in the peripheral blood from patients with idiopathic pulmonary fibrosis[A];中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)年會——2013第十四次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

2 徐雪;李娟;王亞軍;;家雞細胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子(SOCS1)基因的克隆及其組織表達[A];四川省動物學(xué)會第九次會員代表大會暨第十屆學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2011年

3 王國兵;李成榮;楊軍;溫鵬強;賈實磊;;SOCS1/SOCS3甲基化改變在兒童急性ITP Th17/Treg細胞失衡中的作用初探[A];中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國兒科學(xué)術(shù)大會論文匯編（上冊）[C];2012年

4 許衍碩;陳志斌;梁艷冰;唐皓;馬中富;;外周血單個核細胞SOCS-1表達與MODS患者預(yù)后關(guān)系的研究[A];全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2007年

5 許衍碩;陳志斌;梁艷冰;唐皓;馬中富;;外周血單個核細胞SOCS-1表達與MODS患者預(yù)后關(guān)系的研究[A];2008年廣東省中醫(yī)熱病、急癥、中西醫(yī)結(jié)合急救、危重病、災(zāi)害醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議學(xué)術(shù)論文集[C];2008年

6 譚峰;方美鳳;梁艷桂;劉曉林;陳文霖;;急性腦梗塞患者血清SOCS-3的動態(tài)變化及其意義[A];國家中醫(yī)藥管理局腦病重點研究室建設(shè)研討會暨中風病科研成果推廣交流會論文匯編[C];2010年

7 夏杰;步宏;石毓君;孫懷強;包驥;;部分肝切除后肝再生過程中SOCS3基因啟動子甲基化檢測[A];中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會2010年學(xué)術(shù)年會日程及論文匯編[C];2010年

8 陳志斌;梁艷冰;唐皓;林賢壽;何東華;馬中富;;外周血單個核細胞SOCS-1與SOCS-3表達與MODS患者預(yù)后關(guān)系的研究[A];2008年廣東省中醫(yī)熱病、急癥、中西醫(yī)結(jié)合急救、危重病、災(zāi)害醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議學(xué)術(shù)論文集[C];2008年

9 劉霞;張永亮;安華章;徐紅梅;于益芝;楊曉;曹雪濤;;SOCS3反饋抑制巨噬細胞內(nèi)源性TGF-β1負向調(diào)節(jié)TLR4反應(yīng)的作用和機制研究[A];中國免疫學(xué)會第五屆全國代表大會暨學(xué)術(shù)會議論文摘要[C];2006年

10 李菊香;萬磊;夏子榮;蘇海;顏素娟;程曉曙;吳清華;;細胞因子信號抑制物SOCS1/JAB介導(dǎo)CT-1對心肌胞急性缺氧復(fù)氧損傷的保護作用[A];江西省第四次中西醫(yī)結(jié)合心血管學(xué)術(shù)交流會論文集[C];2008年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 本報特約撰稿人 陸志城;SOCS3：抗過敏反應(yīng)藥物的新靶標[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2003年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉冰;USP18/SOCS1在丙肝病毒耐受Ⅰ型和Ⅲ型干擾素中的作用及其分子機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

2 戴梓茹;敲除SOCS1a引起斑馬魚肝臟脂肪變性和胰島素抵抗[D];華中科技大學(xué);2015年

3 郭飛;GATA6上調(diào)LOXL2促進膽管癌侵襲轉(zhuǎn)移和FXR上調(diào)SOCS3抑制肝細胞癌增殖的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 徐安濤;SOCS3促潰瘍性結(jié)腸炎腸道炎癥復(fù)發(fā)的機制研究[D];上海交通大學(xué);2015年

5 周運恒;SOCS在原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機制中的作用研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

6 邢長英;補腎益氣方調(diào)控人早孕滋養(yǎng)細胞SOCS3表達改善其生物學(xué)功能的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2006年

7 張沛;SOCS3在心臟移植慢性排斥反應(yīng)中的作用和機制研究[D];華中科技大學(xué);2014年

8 白莉;SOCS3基因?qū)θ毖醮笫蠓蝿用}平滑肌細胞增殖及細胞癌基因表達的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2004年

9 王晨;JAK/STAT信號通路抑制因子SOCS-1/3對糖尿病腎病作用及其機制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2008年

10 豆玉鳳;負載全腫瘤抗原及SOCS1siRNA轉(zhuǎn)染的樹突狀細胞殺傷兒童惡性腫瘤細胞的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉鈺;Plko.1-SOCS3-siRNA慢病毒表達載體的構(gòu)建與鑒定[D];蘭州大學(xué);2015年

2 桂博翔;SOCS3在H9N2禽流感病毒誘發(fā)急性肺損傷及繼發(fā)細菌性肺炎中的作用研究[D];華東師范大學(xué);2016年

3 郝連旭;半滑舌鰨CC型趨化因子和SOCS的系統(tǒng)發(fā)育和表達模式分析[D];中國科學(xué)院研究生院(海洋研究所);2016年

4 張曉斐;1.MiR-19b靶向調(diào)控結(jié)腸上皮細胞SOCS3表達在克羅恩病發(fā)病中的作用 2.Th17細胞及其相關(guān)因子在活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者中的表達及意義[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

5 李永福;SOCS3通過EGFR/c-erbB-2通路上調(diào)ER表達的實驗研究[D];昆明理工大學(xué);2016年

6 趙姍姍;糖腎合劑對糖尿病大鼠腎組織SOCS-1、TGF-β1、VEGF表達的影響[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

7 杜寶文;豬SOCS-2 cDNA基因的克隆、序列分析及表達研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2007年

8 安磊;SOCS3真核表達載體構(gòu)建及其對脂肪細胞凋亡的影響[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2011年

9 熊浩君;肝X受體和5-氮雜-2’-脫氧胞苷通過上調(diào)SOCS3而分別抑制肝癌和腎癌細胞增殖的實驗研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2014年

10 彭永佳;SOCS家族參與生長激素調(diào)節(jié)小鼠脂肪代謝的作用[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2009年

本文編號：689118