本文關鍵詞：慢性丙型肝炎治療管理中療效預測及復發(fā)分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景和目的 丙型肝炎病毒(hepatitis C Virus，HCV)感染累及我國約4200萬人口，且每年約新增300~400萬。HCV感染者中，10-20%能自發(fā)清除感染，約80%發(fā)展成慢性化感染，最終可發(fā)展為進行性肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。因此，HCV感染已成為全球的公共衛(wèi)生問題。 目前，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是慢性丙型肝炎標準的治療方案。各國的丙型肝炎防治指南中將慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者標準抗病毒治療結束時HCV RNA水平在檢測限以下定義為治療結束時病毒學應答(end of treatment viralresponse，ETR)；獲得ETR且隨訪半年中血清HCV RNA水平在檢測限以下定義為持續(xù)性病毒學應答(sustained viral response，SVR)。研究證實，抗病毒治療達到SVR的CHC患者肝組織學的變化明顯改善[2]，丙型肝炎基本臨床治愈[3]。因此，SVR是一個判斷長期預后的重要指標。 研究報道，許多宿主和病毒因素影響CHC患者抗病毒治療的療效。宿主因素[4-6]主要有種族、性別、年齡、體重指數、肝纖維化狀態(tài)及肝脂肪性變等；而病毒特異性因素有病毒基因型、HCV RNA基線載量、病毒IFN敏感決定區(qū)(ISDR)的變異、HCV基因組中核心區(qū)及NS5A區(qū)的氨基酸突變[7，8]、治療過程中病毒動力學變化[9]等。其中，病毒基因型是最為重要的影響SVR的獨立因素，是抗HCV標準治療方案中決定療程的重要依據。然而，在HCV基因型指導的標準治療方案下(HCV基因1b型治療48周，Non-1b型治療24周)，只有54%-63%的CHC患者獲得SVR[10]。且該方案費用昂貴，副反應重。此外，不同種族人群對干擾素誘導的清除HCV的能力不同，非洲人應答差，東亞人應答好[11]。這些都提示除了以上的影響因素外，可能存在其他的因素影響抗HCV治療的療效。 近年來，3個全基因組關聯(lián)性研究(Genome-wide Association Study，GWAS)證實，在美國[12]，歐洲[13]和日本[14]等不同種族的HCV基因1型感染者中，位于19號染色體q13上的IL28B rs12979860SNP與慢性丙型肝炎抗病毒治療應答及自發(fā)清除顯著相關。IL28B rs12979860CC基因型患者的抗病毒治療的SVR率及自發(fā)清除率顯著高于CT/TT基因型的患者。rs12979860CC基因型可明顯加強歐洲和非洲人群治療誘導清除HCV的能力，且非洲裔人的CC型的比例低于歐洲裔人[12]，解釋了非洲人對干擾素抗HCV治療的療效低于高加索人的原因。這啟示我們，宿主的IL28B基因多態(tài)性可能是抗HCV治療療效的重要決定因素之一。因此，在我國CHC患者中，探討IL28Brs12979860SNP的分布特征，分析其與CHC患者抗病毒治療療效的關聯(lián)性極為重要，將為制定合理的個體化治療方案提供依據。 盡管認為獲得SVR的病人具有良好的長期預后，臨床實踐中，我們發(fā)現獲得SVR的患者仍有復發(fā)的現象。然而，我國CHC患者抗病毒治療結束后進行長期隨訪(12月)的臨床數據十分缺乏。 本研究回顧性收集608例我國西南地區(qū)漢族的CHC患者，測定其IL28Brs12979860SNP分型，明確該SNP在我國CHC患者中的分布特征；對201例完成標準方案抗病毒治療的CHC患者和179例完成治療且隨訪24周的CHC患者，探討了IL28B rs12979860SNP及HCV基因型對聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療療效預測的價值；同時，對146例完成干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療獲得治療結束應答(ETR)且至少隨訪12月的CHC患者的臨床資料進行回顧性研究，分析我國CHC患者獲得ETR后長期隨訪中的復發(fā)情況及其影響因素。 主要結果： 1．608例我國漢族CHC患者的IL28B rs12979860SNP C等位基因頻率為94.16%(1145/1216)，T等位基因頻率為5.84%(71/1216)，即最小等位基因頻率(MAF)為5.84%。該SNP表現為CC、CT和TT型，其中以CC型最多見(88.65%，539/608)，TT型比例極低(0.33%，2/608)。 2．我國西南地區(qū)不同的HCV基因型CHC患者中IL28B rs12979860SNP以CC型為主，占86%以上(86.93%~91.67%)。C等位基因的頻率在HCV基因1b型和Non-1b型患者中無統(tǒng)計學差異(93.14%vs90.91%，P=0.223)。 3．IL28B rs12979860SNP CC型患者ETR率和SVR率明顯高于CT/TT型患者(ETR率：93.1%vs64.3%，P㩳0.0001；SVR率：83.8%vs36.0%，P㩳0.0001)。 4．HCV基因1b型感染背景下，IL28B rs12979860SNP CC型患者的ETR率和SVR率顯著高于CT/TT型患者(ETR率：89.9%vs46.7%，P㩳0.0001；SVR率：77.2%vs13.3%，P㩳0.0001)；HCV基因Non-1b型感染背景下，CC型和CT/TT型患者的ETR率(89.9%vs84.6%，P=0.17)和SVR率(87.6%vs70%，P=0.13)無統(tǒng)計學差異。 5．IL28B rs12979860SNP CC型背景下，HCV基因1b型和Non-1b型患者的ETR率(89.9%vs95.2%，P=0.18)和SVR率(77.2%vs87.6%，P=0.09)無統(tǒng)計學差異；IL28Brs12979860SNP CT/TT型的背景下，Non-1b型患者的ETR率和SVR率顯著高于HCV基因1b型患者(ETR率：84.6%vs46.7%，P=0.04；SVR率：70%vs13.3%，P=0.009)。 6．抗HCV治療應答影響因素的單因素分析顯示，HCV基因型和IL28B rs12979860SNP與ETR相關；HCV基因型、IL28B rs12979860SNP、年齡及HCV RNA基線載量與SVR相關。進一步多因素回歸分析，僅IL28B rs12979860SNP與ETR(OR:10.1，95%CI:3.325~30.68，P 0.0001)及SVR(OR:17.449，95%CI:5.521~55.15，P 0.0001)顯著相關。 7．146例(86%的患者接受PEG-IFNα)獲得ETR的CHC患者進行了平均33.45±16.41月的隨訪(范圍12~85月)，累計復發(fā)率為14.8%。復發(fā)最早發(fā)生于停藥隨訪的第1月，最晚于隨訪的第26月。 8．獲得ETR的CHC患者的復發(fā)最多發(fā)生在隨訪的第1-6月內，復發(fā)率為8.9%(13/146)，顯著高于其他時間段的復發(fā)率：1.37%(第7-12月)、1.41%(第13-18月)、1.64%(第19-24月)及1.14%(第25-30月)，30月后未見復發(fā)。 9．復發(fā)相關影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析顯示，在病毒基因型指導的標準抗病毒治療方案下，年齡與復發(fā)相關(OR：0.98，95%CI：0.91~1.00，P=0.04)，而性別(P=0.33)、HCV RNA基線載量(P=0.25)、HCV基因型(P=0.92)及抗病毒治療的干擾素類型(P=0.26)與復發(fā)不相關。 結論： 1．我國漢族CHC患者的IL28B rs12979860SNP C等位基因頻率占絕對優(yōu)勢(94.16%)，最小等位基因頻率(MAF)為5.84%。SNP基因型表現為CC、CT和TT型。其中以CC型最多見；TT型比例極低。 2．不同HCV基因型CHC患者中IL28B rs12979860SNP均以CC型為主。IL28Brs12979860SNP與HCV不同基因型感染無相關性即無論CC型或CT/TT型遺傳背景的人對各HCV基因型的感染概率是相同的。 3．IL28B rs12979860SNP CC型是我國漢族CHC患者抗病毒治療應答的有利基因型。對HCV基因1b型抗病毒治療應答有顯著影響，而Non-1b型患者影響不顯著。 4．在HCV基因型指導的標準抗病毒治療方案下，消除HCV基因型對治療應答的影響后，IL28B rs12979860SNP與CHC患者的抗病毒治療應答的ETR和SVR顯著相關，IL28B rs12979860SNP是影響CHC患者抗病毒治療應答的獨立因素，可作為ETR和SVR的預測因素。 5．抗病毒治療結束后半年內是隨訪的重要時間段，但療程結束6月后仍存在復發(fā)的危險性，應重視隨訪，2年后未見復發(fā)才能考慮臨床痊愈。 6．接受病毒基因型指導的標準抗病毒治療方案(1b型療程48周，非1b型療程24周)的CHC患者，，只有年齡與復發(fā)顯著相關，高齡患者容易復發(fā)。
【關鍵詞】：IL28B 基因多態(tài)性 肝炎病毒 丙型 療效 干擾素類 復發(fā) 隨訪研究
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R512.63
【目錄】：

• 英文縮寫注釋4-6
• Abstract6-10
• 摘要10-14
• 前言14-16
• 第一部分 IL28B rs12979860 SNP 與慢性丙型肝炎干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療應答的相關性研究16-44
• 前言16
• 試劑與材料16-18
• 研究對象及標本收集18-20
• 方法20-26
• 結果26-40
• 討論40-44
• 第二部分 干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎長期隨訪中復發(fā)及其影響因素的研究44-52
• 前言44
• 研究對象與方法44-46
• 結果46-50
• 討論50-52
• 全文總結52-53
• 創(chuàng)新點、不足與展望53-54
• 致謝54-55
• 參考文獻55-58
• 文獻綜述 IL28B 基因多態(tài)性與 HCV 感染的控制58-66
• 參考文獻64-66
• 攻讀碩士學位期間主要工作成績66

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前2條

1 王東生;潘煜;�？∑�;姜晶;姜艷芳;張鵬;馮相偉;趙大輝;楊帥;;IL-28B基因變異與丙型肝炎的易感性及其自然清除的關系[J];臨床肝膽病雜志;2010年05期

2 劉萬清,賀林;利用SNP進行遺傳病致病基因搜尋的策略[J];生命科學;1999年05期

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本文編號：458369