血管生成素調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)抑制腸炎發(fā)病的作用機(jī)制研究
發(fā)布時(shí)間：2021-10-16 19:34
炎癥性腸�。╥nflammatory bowel disease,IBD）是一種是以消化道慢性炎癥為特征的疾病,其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前研究認(rèn)為,宿主分泌的抗菌肽能維持腸道菌群的穩(wěn)定,其異常將導(dǎo)致腸道菌群紊亂,進(jìn)而參與IBD的發(fā)生發(fā)展,但對抗菌肽及其作用機(jī)制的了解不夠全面深入。血管生成素（angiogenin,ANG）是一種在結(jié)直腸組織中高表達(dá)的分泌型核糖核酸酶,具有抗菌活性,但它是否能通過影響腸道菌群而調(diào)節(jié)IBD進(jìn)程尚不清楚。為此,本學(xué)位論文以ANG為研究對象,結(jié)合小鼠腸炎模型和臨床樣本,運(yùn)用微生物學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)和生物信息學(xué)等方法,全面和系統(tǒng)地研究ANG在IBD發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制。首先,我們建立了ANG和IBD之間的相關(guān)性。通過比較IBD患者和健康志愿者糞便中ANG含量,本論文發(fā)現(xiàn)該蛋白質(zhì)在IBD患者糞便中顯著下降;同時(shí),Ang1基因缺失(Ang1-/-)會加重DSS誘導(dǎo)的小鼠腸炎癥狀,包括體重丟失增多、疾病活動指數(shù)增高、腸道長度更短、腸道上皮破壞更嚴(yán)重、炎性因子表達(dá)顯著升高等。上述結(jié)果說明ANG具有抑制IBD發(fā)生發(fā)展的作用。進(jìn)一步,我們闡明了ANG...
【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：120 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制概念框架圖.(引自Nat Rev Immunol.2014;14(5):329-42.)
目前研究認(rèn)為,腸道菌群可能通過它們的代謝產(chǎn)物影響IBD的發(fā)病過程。一方面,有害細(xì)菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物會破壞腸道屏障系統(tǒng)并引起下游免疫反應(yīng)[21,22]。例如,脫硫弧菌(Desulfovibrio)在還原硫酸鹽獲得能量的同時(shí)產(chǎn)生大量硫化物,后者可損傷腸道上皮細(xì)胞,進(jìn)而誘導(dǎo)黏膜免疫反應(yīng)。另一方面,有益菌也會分泌大量代謝產(chǎn)物保護(hù)腸道上皮細(xì)胞存活。其中,以梭菌XIVa(Clostrium cluster XIVa)為代表的腸道共生菌可通過分解膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acides,SCFA),如丙酸、丁酸、戊酸等。這些SCFA不僅為結(jié)腸上皮細(xì)胞提供了80%的能量,而且還可以調(diào)控腸道免疫系統(tǒng)[23,24]。例如,丁酸具有增強(qiáng)腸道巨噬細(xì)胞的殺菌活性以及調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞分化的作用。共生乳酸菌屬(Lactobacillus)能將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚-3-甲醛(indole-3-carboxaldehyde,I3A),可作用于輔助T細(xì)胞上芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,Ahr)激活下游信號通路,促進(jìn)白細(xì)胞介素22(interleukin 22,IL-22)表達(dá),最終增強(qiáng)腸道上皮的屏障功能[25,26]。此外,也有研究發(fā)現(xiàn)粘附侵襲性大腸桿菌(adhesion-invasive Escherichia coli)能穿透腸道黏液層而與腸道上皮直接相互作用,破壞腸道上皮細(xì)胞之間的緊密連接,激活腸道炎性因子的表達(dá),最終誘發(fā)炎癥[27,28]。綜上,IBD易感人群腸道菌群失衡會導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能失調(diào),使腸道免疫系統(tǒng)對腸腔內(nèi)的抗原物質(zhì)失去耐受,最終引發(fā)腸道急性炎癥甚至慢性炎癥。雖然腸道菌群在IBD發(fā)病中的作用受到越來越多的關(guān)注,但是迄今為止尚未完全確定IBD特征性的菌群構(gòu)成變化,亦未闡明腸道菌群在IBD發(fā)病中的作用機(jī)制;因此,理解宿主與腸道菌群之間的調(diào)節(jié)關(guān)系有助于人們更好地解析腸道菌群在宿主健康和疾病中的作用。
綜上,抗菌肽在IBD發(fā)生發(fā)展中的重要調(diào)節(jié)作用已受到關(guān)注。然而,腸道抗菌肽研究進(jìn)展仍較為緩慢,需要更深入挖掘新型抗菌分子、全面了解其作用機(jī)制及其生理病理意義,以便為IBD臨床診斷和治療提供更全面的信息和靶點(diǎn)。1.4 血管生成素的抗菌活性
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Initial gut microbiota structure affects sensitivity to DSS-induced colitis in a mouse model[J]. Min Li,Yanqiu Wu,Yingxin Hu,Liping Zhao,Chenhong Zhang. Science China（Life Sciences）. 2018(07)
[2]重組人血管生成素制備和生物活性鑒定[J]. 孫德森,盛靜浩. 中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào). 2015(12)
本文編號：3440381
【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：120 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制概念框架圖.(引自Nat Rev Immunol.2014;14(5):329-42.)
目前研究認(rèn)為,腸道菌群可能通過它們的代謝產(chǎn)物影響IBD的發(fā)病過程。一方面,有害細(xì)菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物會破壞腸道屏障系統(tǒng)并引起下游免疫反應(yīng)[21,22]。例如,脫硫弧菌(Desulfovibrio)在還原硫酸鹽獲得能量的同時(shí)產(chǎn)生大量硫化物,后者可損傷腸道上皮細(xì)胞,進(jìn)而誘導(dǎo)黏膜免疫反應(yīng)。另一方面,有益菌也會分泌大量代謝產(chǎn)物保護(hù)腸道上皮細(xì)胞存活。其中,以梭菌XIVa(Clostrium cluster XIVa)為代表的腸道共生菌可通過分解膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acides,SCFA),如丙酸、丁酸、戊酸等。這些SCFA不僅為結(jié)腸上皮細(xì)胞提供了80%的能量,而且還可以調(diào)控腸道免疫系統(tǒng)[23,24]。例如,丁酸具有增強(qiáng)腸道巨噬細(xì)胞的殺菌活性以及調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞分化的作用。共生乳酸菌屬(Lactobacillus)能將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚-3-甲醛(indole-3-carboxaldehyde,I3A),可作用于輔助T細(xì)胞上芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,Ahr)激活下游信號通路,促進(jìn)白細(xì)胞介素22(interleukin 22,IL-22)表達(dá),最終增強(qiáng)腸道上皮的屏障功能[25,26]。此外,也有研究發(fā)現(xiàn)粘附侵襲性大腸桿菌(adhesion-invasive Escherichia coli)能穿透腸道黏液層而與腸道上皮直接相互作用,破壞腸道上皮細(xì)胞之間的緊密連接,激活腸道炎性因子的表達(dá),最終誘發(fā)炎癥[27,28]。綜上,IBD易感人群腸道菌群失衡會導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能失調(diào),使腸道免疫系統(tǒng)對腸腔內(nèi)的抗原物質(zhì)失去耐受,最終引發(fā)腸道急性炎癥甚至慢性炎癥。雖然腸道菌群在IBD發(fā)病中的作用受到越來越多的關(guān)注,但是迄今為止尚未完全確定IBD特征性的菌群構(gòu)成變化,亦未闡明腸道菌群在IBD發(fā)病中的作用機(jī)制;因此,理解宿主與腸道菌群之間的調(diào)節(jié)關(guān)系有助于人們更好地解析腸道菌群在宿主健康和疾病中的作用。
綜上,抗菌肽在IBD發(fā)生發(fā)展中的重要調(diào)節(jié)作用已受到關(guān)注。然而,腸道抗菌肽研究進(jìn)展仍較為緩慢,需要更深入挖掘新型抗菌分子、全面了解其作用機(jī)制及其生理病理意義,以便為IBD臨床診斷和治療提供更全面的信息和靶點(diǎn)。1.4 血管生成素的抗菌活性
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Initial gut microbiota structure affects sensitivity to DSS-induced colitis in a mouse model[J]. Min Li,Yanqiu Wu,Yingxin Hu,Liping Zhao,Chenhong Zhang. Science China（Life Sciences）. 2018(07)
[2]重組人血管生成素制備和生物活性鑒定[J]. 孫德森,盛靜浩. 中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào). 2015(12)
本文編號：3440381
本文鏈接：http://sikaile.net/yixuelunwen/xiaohjib/3440381.html
最近更新
教材專著
