本文關(guān)鍵詞：干擾素α和恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效預(yù)測(cè)因素的分析，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景 乙型肝炎病毒(HBV, hepatitis B virus)感染是引起肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC,hepatocellular carcinoma)發(fā)生的主要原因之一,據(jù)WHO報(bào)道據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,全球約20億人曾感染過(guò)HBV,其中3.5億人為慢性HBV感染者,每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明,我國(guó)1-59歲一般人群乙肝病毒表面抗原(HBsAg, hepatitis B surface antigen)攜帶率為7.18%,5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%。據(jù)此推算,我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人,其中慢性乙型病毒性肝炎(CHB, chronic hepatitis B)患者約2000萬(wàn)例。由于目前尚無(wú)根治乙肝的方法,抗病毒治療是關(guān)鍵。目前批準(zhǔn)上市的抗乙肝病毒治療藥物有干擾素和核苷(酸)類似物二類。 在中國(guó),已批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用的核苷(酸)類似物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等四種。核苷(酸)類似物優(yōu)點(diǎn)是抗病毒作用強(qiáng),給藥方便,主要的缺點(diǎn)是未達(dá)滿意的治療終點(diǎn)者療程不確定,耐藥變異率高。而干擾素治療療程確定,耐藥變異率低,但副反應(yīng)大,給藥不方便(皮下注射)。 恩替卡韋(ETV, entecavir)是核苷類似物中的一種,無(wú)論是動(dòng)物模型還是人體臨床研究結(jié)果均顯示,恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑帶HBV復(fù)制,降低血清病毒DNA水平的作用,對(duì)耐拉米夫定的突變株仍然有效,且未見明顯的不良反應(yīng),并且耐藥發(fā)生率低；能促進(jìn)乙肝e抗原(HBeAg, hepatitis B e antigen)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換,改善肝臟的炎癥活動(dòng),延緩或阻止肝臟疾病的進(jìn)展,降低HCC的發(fā)生率。臨床上因?yàn)樗哂休^強(qiáng)抗病毒的效能以及較低的耐藥率,在慢性乙型肝炎、代償及失代償性肝硬化病人中經(jīng)常作為首選藥物。 干擾素α作為治療CHB的藥物之一,不僅能抑制病毒復(fù)制,而且能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力。干擾素α分為普通干擾素α(IFNα, interferon alpha)和聚乙二醇干擾素α (PEG-IFNα, pegylated-interferon alpha)。有研究發(fā)現(xiàn)普通IFNa治療慢性乙型肝炎患者較未經(jīng)IFNα治療者,有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率及較低肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率。PEG-IFNα-2a為普通IFNa附著一個(gè)分子量為40KD的支鏈結(jié)構(gòu)聚乙二醇而成,半衰期長(zhǎng),給藥方便,而且提高了干擾素治療的安全性,療效優(yōu)于普通干擾素；歐洲肝病指南及美國(guó)肝病指南均建議聚乙二醇干擾素作為慢乙肝(不論HBeAg陰性還是陽(yáng)性)的一線用藥。 盡管目前抗乙肝病毒藥物種類很多,但是均很難完全清除機(jī)體內(nèi)乙肝病毒。目前的抗病毒治療方案理想目標(biāo)是HBsAg低于檢測(cè)下限,伴或不伴抗-HBs(anti-HBs antibodies)高于檢測(cè)下限,達(dá)到理想目標(biāo)往往預(yù)示炎癥緩解,遠(yuǎn)期預(yù)后的改善；但每年的HBsAg自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換率不到1%(0.1%-0.8%)。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB患者,滿意的治療目標(biāo)是持續(xù)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換；相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后,患者的HBV復(fù)制減少,耐藥發(fā)生率下降,甚至增加了]HBsAg清除率及降低了肝硬化、HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有許多研究報(bào)道干擾素尤其是聚乙二醇干擾素的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于核苷類似物,盡管如此,抗病毒治療時(shí)限1年的總體HBeAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率仍不理想。因此,如何提高慢性乙肝抗病毒治療的效果仍是目前臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。本研究旨在通過(guò)觀察PEG-IFNα-2a、普通IFNα和ETV抗乙肝病毒治療48周的效果,探討三者治療的療效及分析三種藥物HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素以指導(dǎo)臨床合理、有效地抗乙肝病毒治療。 研究目的 1.比較普通干擾素α、聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋抗乙肝病毒治療的效果。 2.探討普通干擾素α、聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋抗乙肝病毒治療HBeAg血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素。 研究方法 1.樣本來(lái)源 病例均來(lái)自于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科2008年1月～2012年11月使用聚乙二醇干擾素α-2a、普通干擾素α和恩替卡韋抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者。全部病例均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部病例均排除HAV、HCV、HDV、HIV、EBV、CMV等感染及合并肝硬化、肝細(xì)胞癌、代謝性肝病、自身免疫性肝病等疾病。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：實(shí)驗(yàn)分為三組：PEG-IFNa-2a治療組,180μg皮下注射,每周1次；IFNa治療組,5MIU皮下注射,隔日1次；ETV治療組,0.5mg口服,每日1次；均接受為期48周的治療。本實(shí)驗(yàn)共納入129例患者,PEG-IFN a-2a組27例,IFNa組51例,ETV組51例。 2.觀察指標(biāo) 基線血清乙肝病毒DNA (HBV DNA)定量、HBeAg定量和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT, alanine aminotransferase)水平,治療期間12、24、48周肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV DNA定量、HBeAg定量、抗-HBe (anti-HBe, hepatitis B e antibody)定量。 3.療效判斷 3.1治療12、24、48周HBV DNA定量、HBeAg定量、ALT水平； 3.2治療48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率； 3.3治療48周時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率；治療48周時(shí)ALT復(fù)常率。 4.檢測(cè)方法 采用雅培12000免疫發(fā)光試劑檢測(cè)儀檢測(cè)HBeAg、抗-HBe,采用Rochelightcycler480熒光定量PCR法檢測(cè)HBV-DNA定量(試劑由中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院達(dá)安基因診斷試劑有限公司(中國(guó))提供,檢測(cè)下限為1000copies/ml)。 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件分析。單因素分析：計(jì)量資料：正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±standard deviation),偏態(tài)分布資料以中位數(shù)(最小值-最大值)(Median(min-max))表示；組內(nèi)用獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)(偏態(tài)分布資料)及t檢驗(yàn)(正態(tài)分布資料)進(jìn)行比較,組間用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)(偏態(tài)分布資料)及F檢驗(yàn)(正態(tài)分布資料)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示,用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。多因素分析：以48周出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有無(wú)為應(yīng)變量(Y：無(wú)=0,有=1)；以下列因素作為多因素分析：年齡、性別、基線HBeAg、基線HBV DNA、基線ALT,12周HBeAg、HBV DNA、ALT,24周HBeAg、HBV DNA、ALT,12周和24周HBeAg較基線下降率,24周HBeAg較12周下降率。取雙側(cè)檢驗(yàn),P值0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 1.各組基線特征 三組患者的年齡、基線HBeAg、HBV DNA定量和ALT水平分析顯示患者年齡(P=0.208)、性別(P=0.102)、基線HBeAg定量(P=0.520)、HBV DNA定量(P=0.844)和ALT水平(P=0.410)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2.治療48周時(shí)的療效評(píng)估 治療48周時(shí),PEG-IFNa-2a組、IFNα組和ETV組HBeAg水平較基線分別下降110.47(-568.00-1750.50)s/co、285.18(0.81-1782.23)s/co和116.10(-617.60-2395.76)s/co,三組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.064,P=0.131)。治療48周時(shí),PEG-IFNa-2a組、IFNa組和ETV組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為55.6%、72.5%和84.3%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);PEG-IFNa-2a組、IFNa組和ETV組治療48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為33.3%、43.1%和11.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但PEG-IFNa-2a組與IFNa組患者HBe Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；PEG-IFNa-2a組、IFNa組和ETV組治療48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為7.4%、2.0%和9.8%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),PEG-IFNa-2a組、IFNa組和ETV組治療48周時(shí)ALT復(fù)常率分別為63.0%、72.5%和74.5%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 3.48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與基線、12周、24周指標(biāo)的關(guān)系 3.148周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與基線年齡、性別、HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關(guān)系 PEG-IFNa-2a組和ETV組在治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與基線時(shí)的年齡、性別、HBeAg、HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P0.05),普通IFNa組在治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與基線HBeAg水平相關(guān)(P=0.048),與基線時(shí)的年齡、性別、HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P0.05)。 3.248周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與12周HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關(guān)系 PEG-IFNa-2a組治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與12周時(shí)的HBeAg、HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P0.05)；普通IFNa組和ETV組治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與12周時(shí)的HBeAg相關(guān)(P=0.02和P=0.012),與HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P0.05)。 3.348周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換與24周HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關(guān)系 PEG-IFNa-2a組和IFNa組和在治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與24周時(shí)的HBeAg定量(P0.01)、HBV DNA定量相關(guān)(P0.05),與ALT水平無(wú)關(guān)(P0.05)；ETV組在治療48周時(shí)是否出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與24周時(shí)的HBeAg定量有關(guān)(P0.01),與HBV DNA定量和ALT水平無(wú)關(guān)(P0.05)。 4.ROC曲線分析各組基線、12周、24周指標(biāo)對(duì)48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響 PEG-IFNa-2a組：24周時(shí)HBeAg水平較基線下降大于97.81%(曲線下面積(AUC)=0.827,P=0.006),其48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換敏感性和特異性分別為0.778和0.889;24周時(shí)HBeAg水平較12周時(shí)下降大于42.75%(AUC=0.790,P=0.016),其48時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換敏感性和特異性分別為0.889和0.722;基線時(shí)的年齡、HBeAg、HBV DNA定量、ALT水平、12周和24周HBV DNA定量、ALT水平及HBeAg較基線下降率均無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。IFNa組和ETV組：基線時(shí)的年齡、HBeAg、HBV DNA定量及ALT水平,12周和24周HBeAg、HBVDNA定量、ALT水平及HBeAg較基線下降率,24周HBeAg較12周下降率均無(wú)明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。 結(jié)論 1.治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎48周,PEG-IFNa-2a和IFNa較ETV有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。 2.治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎48周,ETV較PEG-IFNa-2a和IFNα有更高的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率。 3. PEG-IFNa-2a組：24周時(shí)HBeAg較基線下降大于97.81%,24周時(shí)HBeAg較12周時(shí)下降大于42.75%對(duì)治療48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有預(yù)測(cè)價(jià)值,相比之下,24周時(shí)HBeAg較基線下降大于97.81%預(yù)測(cè)價(jià)值更大。 4. IFNa組和ETV組：未發(fā)現(xiàn)對(duì)治療48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有預(yù)測(cè)價(jià)值的因素。
【關(guān)鍵詞】：肝炎病毒 乙型 乙型肝炎E抗原 聚乙二醇干擾素α-2a 普通干擾素α恩替卡韋
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R512.62
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-19
• 第一章 研究背景19-28
• 1. 概述19-20
• 2. 慢乙肝患者治療的現(xiàn)狀20-22
• 3. 各種抗病毒藥物的治療應(yīng)答情況22-26
• 4. HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素26-27
• 5. 研究目的27-28
• 第二章 干擾素α和恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)因素28-48
• 1. 病例來(lái)源29-31
• 2. 材料與方法31-38
• 3. 結(jié)果38-43
• 4. 討論43-48
• 全文總結(jié)48-50
• 參考文獻(xiàn)50-57
• 綜述57-67
• 參考文獻(xiàn)62-67
• 致謝67-69

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中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 馬萍;替比夫定治療對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者免疫功能的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

2 資捷;HBeAg影響人胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞TLR3/4表達(dá)效應(yīng)及其在母嬰傳播中作用機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

3 王景玲;自發(fā)乙型肝炎E抗原/抗體雙陽(yáng)性的患者特征和形成機(jī)制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

4 秦恩強(qiáng);HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者外周血NK細(xì)胞高表達(dá)TRAIL與肝損傷關(guān)系的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2009年

5 吳娟;HBV前C基因W28STOP突變對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者干擾素治療早期應(yīng)答的影響[D];中南大學(xué);2013年

6 王亞?wèn)|;NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗HBV感染免疫作用及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

7 呂卉;阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎優(yōu)化策略的臨床研究[D];山東大學(xué);2011年

8 張e

本文編號(hào)：333244