本文關鍵詞：干擾素α和恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效預測因素的分析，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景 乙型肝炎病毒(HBV, hepatitis B virus)感染是引起肝硬化、肝細胞癌(HCC,hepatocellular carcinoma)發(fā)生的主要原因之一,據WHO報道據世界衛(wèi)生組織報道,全球約20億人曾感染過HBV,其中3.5億人為慢性HBV感染者,每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年全國乙型肝炎流行病學調查結果表明,我國1-59歲一般人群乙肝病毒表面抗原(HBsAg, hepatitis B surface antigen)攜帶率為7.18%,5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%。據此推算,我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人,其中慢性乙型病毒性肝炎(CHB, chronic hepatitis B)患者約2000萬例。由于目前尚無根治乙肝的方法,抗病毒治療是關鍵。目前批準上市的抗乙肝病毒治療藥物有干擾素和核苷(酸)類似物二類。 在中國,已批準進入臨床使用的核苷(酸)類似物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等四種。核苷(酸)類似物優(yōu)點是抗病毒作用強,給藥方便,主要的缺點是未達滿意的治療終點者療程不確定,耐藥變異率高。而干擾素治療療程確定,耐藥變異率低,但副反應大,給藥不方便(皮下注射)。 恩替卡韋(ETV, entecavir)是核苷類似物中的一種,無論是動物模型還是人體臨床研究結果均顯示,恩替卡韋具有極強的抑帶HBV復制,降低血清病毒DNA水平的作用,對耐拉米夫定的突變株仍然有效,且未見明顯的不良反應,并且耐藥發(fā)生率低；能促進乙肝e抗原(HBeAg, hepatitis B e antigen)的血清學轉換,改善肝臟的炎癥活動,延緩或阻止肝臟疾病的進展,降低HCC的發(fā)生率。臨床上因為它具有較強抗病毒的效能以及較低的耐藥率,在慢性乙型肝炎、代償及失代償性肝硬化病人中經常作為首選藥物。 干擾素α作為治療CHB的藥物之一,不僅能抑制病毒復制,而且能調節(jié)機體免疫力。干擾素α分為普通干擾素α(IFNα, interferon alpha)和聚乙二醇干擾素α (PEG-IFNα, pegylated-interferon alpha)。有研究發(fā)現普通IFNa治療慢性乙型肝炎患者較未經IFNα治療者,有較高的HBeAg血清學轉換率、HBsAg消失率及較低肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率。PEG-IFNα-2a為普通IFNa附著一個分子量為40KD的支鏈結構聚乙二醇而成,半衰期長,給藥方便,而且提高了干擾素治療的安全性,療效優(yōu)于普通干擾素；歐洲肝病指南及美國肝病指南均建議聚乙二醇干擾素作為慢乙肝(不論HBeAg陰性還是陽性)的一線用藥。 盡管目前抗乙肝病毒藥物種類很多,但是均很難完全清除機體內乙肝病毒。目前的抗病毒治療方案理想目標是HBsAg低于檢測下限,伴或不伴抗-HBs(anti-HBs antibodies)高于檢測下限,達到理想目標往往預示炎癥緩解,遠期預后的改善；但每年的HBsAg自發(fā)血清學轉換率不到1%(0.1%-0.8%)。對于HBeAg陽性CHB患者,滿意的治療目標是持續(xù)的HBeAg血清轉換；相關研究發(fā)現HBeAg發(fā)生血清轉換后,患者的HBV復制減少,耐藥發(fā)生率下降,甚至增加了]HBsAg清除率及降低了肝硬化、HCC發(fā)生的風險。有許多研究報道干擾素尤其是聚乙二醇干擾素的HBeAg血清學轉換率高于核苷類似物,盡管如此,抗病毒治療時限1年的總體HBeAg陰轉率或血清轉換率仍不理想。因此,如何提高慢性乙肝抗病毒治療的效果仍是目前臨床醫(yī)生面臨的一個挑戰(zhàn)。本研究旨在通過觀察PEG-IFNα-2a、普通IFNα和ETV抗乙肝病毒治療48周的效果,探討三者治療的療效及分析三種藥物HBeAg血清轉換的預測因素以指導臨床合理、有效地抗乙肝病毒治療。 研究目的 1.比較普通干擾素α、聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋抗乙肝病毒治療的效果。 2.探討普通干擾素α、聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋抗乙肝病毒治療HBeAg血清轉換的預測因素。 研究方法 1.樣本來源 病例均來自于南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院感染內科2008年1月～2012年11月使用聚乙二醇干擾素α-2a、普通干擾素α和恩替卡韋抗病毒治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者。全部病例均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中診斷標準。全部病例均排除HAV、HCV、HDV、HIV、EBV、CMV等感染及合并肝硬化、肝細胞癌、代謝性肝病、自身免疫性肝病等疾病。實驗設計如下：實驗分為三組：PEG-IFNa-2a治療組,180μg皮下注射,每周1次；IFNa治療組,5MIU皮下注射,隔日1次；ETV治療組,0.5mg口服,每日1次；均接受為期48周的治療。本實驗共納入129例患者,PEG-IFN a-2a組27例,IFNa組51例,ETV組51例。 2.觀察指標 基線血清乙肝病毒DNA (HBV DNA)定量、HBeAg定量和丙氨酸氨基轉移酶(ALT, alanine aminotransferase)水平,治療期間12、24、48周肝臟生物化學指標、HBV DNA定量、HBeAg定量、抗-HBe (anti-HBe, hepatitis B e antibody)定量。 3.療效判斷 3.1治療12、24、48周HBV DNA定量、HBeAg定量、ALT水平； 3.2治療48周時HBeAg陰轉率及血清學轉換率； 3.3治療48周時HBV DNA檢測不到率；治療48周時ALT復常率。 4.檢測方法 采用雅培12000免疫發(fā)光試劑檢測儀檢測HBeAg、抗-HBe,采用Rochelightcycler480熒光定量PCR法檢測HBV-DNA定量(試劑由中山大學醫(yī)學院達安基因診斷試劑有限公司(中國)提供,檢測下限為1000copies/ml)。 5.統(tǒng)計學方法 所有數據用SPSS13.0軟件分析。單因素分析：計量資料：正態(tài)分布資料以均數±標準差(Mean±standard deviation),偏態(tài)分布資料以中位數(最小值-最大值)(Median(min-max))表示；組內用獨立樣本Wilcoxon秩和檢驗(偏態(tài)分布資料)及t檢驗(正態(tài)分布資料)進行比較,組間用Kruskal-Wallis H檢驗(偏態(tài)分布資料)及F檢驗(正態(tài)分布資料)進行比較；計數資料以率和構成比表示,用χ2檢驗進行組間比較。多因素分析：以48周出現HBeAg血清學轉換有無為應變量(Y：無=0,有=1)；以下列因素作為多因素分析：年齡、性別、基線HBeAg、基線HBV DNA、基線ALT,12周HBeAg、HBV DNA、ALT,24周HBeAg、HBV DNA、ALT,12周和24周HBeAg較基線下降率,24周HBeAg較12周下降率。取雙側檢驗,P值0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 結果 1.各組基線特征 三組患者的年齡、基線HBeAg、HBV DNA定量和ALT水平分析顯示患者年齡(P=0.208)、性別(P=0.102)、基線HBeAg定量(P=0.520)、HBV DNA定量(P=0.844)和ALT水平(P=0.410)差異無統(tǒng)計學意義。 2.治療48周時的療效評估 治療48周時,PEG-IFNa-2a組、IFNα組和ETV組HBeAg水平較基線分別下降110.47(-568.00-1750.50)s/co、285.18(0.81-1782.23)s/co和116.10(-617.60-2395.76)s/co,三組比較,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=4.064,P=0.131)。治療48周時,PEG-IFNa-2a組、IFNa組和ETV組HBV DNA陰轉率分別為55.6%、72.5%和84.3%,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);PEG-IFNa-2a組、IFNa組和ETV組治療48周時HBeAg血清轉換率分別為33.3%、43.1%和11.8%,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),但PEG-IFNa-2a組與IFNa組患者HBe Ag血清學轉換率無統(tǒng)計學差異(P0.05)；PEG-IFNa-2a組、IFNa組和ETV組治療48周時HBeAg陰轉率分別為7.4%、2.0%和9.8%,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05),PEG-IFNa-2a組、IFNa組和ETV組治療48周時ALT復常率分別為63.0%、72.5%和74.5%,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。 3.48周時HBeAg血清轉換與基線、12周、24周指標的關系 3.148周時HBeAg血清轉換與基線年齡、性別、HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關系 PEG-IFNa-2a組和ETV組在治療48周時是否出現HBeAg血清學轉換與基線時的年齡、性別、HBeAg、HBV DNA定量和ALT水平無關(P0.05),普通IFNa組在治療48周時是否出現HBeAg血清學轉換與基線HBeAg水平相關(P=0.048),與基線時的年齡、性別、HBV DNA定量和ALT水平無關(P0.05)。 3.248周時HBeAg血清轉換與12周HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關系 PEG-IFNa-2a組治療48周時是否出現HBeAg血清學轉換與12周時的HBeAg、HBV DNA定量和ALT水平無關(P0.05)；普通IFNa組和ETV組治療48周時是否出現HBeAg血清學轉換與12周時的HBeAg相關(P=0.02和P=0.012),與HBV DNA定量和ALT水平無關(P0.05)。 3.348周時HBeAg血清轉換與24周HBeAg水平、HBV DNA水平及ALT水平的關系 PEG-IFNa-2a組和IFNa組和在治療48周時是否出現HBeAg血清學轉換與24周時的HBeAg定量(P0.01)、HBV DNA定量相關(P0.05),與ALT水平無關(P0.05)；ETV組在治療48周時是否出現HBeAg血清學轉換與24周時的HBeAg定量有關(P0.01),與HBV DNA定量和ALT水平無關(P0.05)。 4.ROC曲線分析各組基線、12周、24周指標對48周時HBeAg血清學轉換的影響 PEG-IFNa-2a組：24周時HBeAg水平較基線下降大于97.81%(曲線下面積(AUC)=0.827,P=0.006),其48周時HBeAg血清學轉換敏感性和特異性分別為0.778和0.889;24周時HBeAg水平較12周時下降大于42.75%(AUC=0.790,P=0.016),其48時HBeAg血清學轉換敏感性和特異性分別為0.889和0.722;基線時的年齡、HBeAg、HBV DNA定量、ALT水平、12周和24周HBV DNA定量、ALT水平及HBeAg較基線下降率均無預測價值。IFNa組和ETV組：基線時的年齡、HBeAg、HBV DNA定量及ALT水平,12周和24周HBeAg、HBVDNA定量、ALT水平及HBeAg較基線下降率,24周HBeAg較12周下降率均無明顯預測價值。 結論 1.治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎48周,PEG-IFNa-2a和IFNa較ETV有更高的HBeAg血清學轉換率。 2.治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎48周,ETV較PEG-IFNa-2a和IFNα有更高的HBV DNA轉陰率。 3. PEG-IFNa-2a組：24周時HBeAg較基線下降大于97.81%,24周時HBeAg較12周時下降大于42.75%對治療48周HBeAg血清學轉換有預測價值,相比之下,24周時HBeAg較基線下降大于97.81%預測價值更大。 4. IFNa組和ETV組：未發(fā)現對治療48周HBeAg血清學轉換有預測價值的因素。
【關鍵詞】：肝炎病毒 乙型 乙型肝炎E抗原 聚乙二醇干擾素α-2a 普通干擾素α恩替卡韋
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-19
• 第一章 研究背景19-28
• 1. 概述19-20
• 2. 慢乙肝患者治療的現狀20-22
• 3. 各種抗病毒藥物的治療應答情況22-26
• 4. HBeAg血清學轉換的預測因素26-27
• 5. 研究目的27-28
• 第二章 干擾素α和恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的預測因素28-48
• 1. 病例來源29-31
• 2. 材料與方法31-38
• 3. 結果38-43
• 4. 討論43-48
• 全文總結48-50
• 參考文獻50-57
• 綜述57-67
• 參考文獻62-67
• 致謝67-69

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本文編號：333244