肝纖維化是多種肝病共同的病理過(guò)程,其特征是細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積,針對(duì)肝纖維化目前還沒(méi)有有效的治療方法。肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與活化的肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells,HSC）過(guò)度分泌的I型膠原蛋白（collAl）有著密切的關(guān)系。但是,肝星狀細(xì)胞（HSC）位于肝竇間隙,約占肝臟細(xì)胞總數(shù)的10%,般藥物只能進(jìn)入肝細(xì)胞而很少能進(jìn)入肝竇間隙,更難進(jìn)入肝星狀細(xì)胞（HSC）,因此靶向肝星狀細(xì)胞（HSC）的藥物很少。本文的研究旨在開(kāi)發(fā)一種藥物傳輸系統(tǒng),它能特異性的將藥物輸送到編碼I型膠原蛋白（collAl）的細(xì)胞特別是肝星狀細(xì)胞（HSC）中。我們首先通過(guò)CDI（N,N’-羰基二咪唑）活化視黃醇的羥基,使其能夠與小分子量的PEI （Polyetherimide）共價(jià)結(jié)合并形成穩(wěn)定的復(fù)合物,該復(fù)合物能夠很好的包裹并保護(hù)ASO（特異性針對(duì)I型膠原蛋白mRNA的反義核酸）。在血液循環(huán)中,帶負(fù)電荷的白蛋白能通過(guò)靜電作用與帶正電荷的PEI（Polyetherimide）非共價(jià)結(jié)合并形成復(fù)合物,再利用復(fù)合物中白蛋白的自然傳輸功能將復(fù)合物運(yùn)輸?shù)礁闻K；而在肝臟中,復(fù)合物上的視黃醇與肝星狀細(xì)胞（HS... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

正常肝臟結(jié)構(gòu)示意圖[6]

圖2正常肝臟與發(fā)生纖維化肝臟的對(duì)比f(wàn)4〗3、肝纖維化動(dòng)物模型3.1、化學(xué)藥物導(dǎo)致肝纖維化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型CCU模型：CCU沉積在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，經(jīng)細(xì)胞色素2E1激活后代謝產(chǎn)生的自由基可損傷質(zhì)膜，并啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化作用，破壞肝細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死，肝星狀細(xì)胞（HSC)活化，降解IV型膠原，分泌I型膠原，促使肝纖維化，整個(gè)過(guò)程炎癥和壞死常先于纖維化TAA (Thioacetamide,硫代乙酷胺）模型：TAA具有直接肝毒性作用，攝入后可經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶代謝為T(mén)AA硫氧化物，干擾細(xì)胞核內(nèi)的RNA轉(zhuǎn)移，影響蛋白質(zhì)合成和酶活力，同時(shí)激活肝細(xì)胞磷脂酶A2，破壞肝細(xì)胞膜，形成腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，導(dǎo)致大面積肝細(xì)胞破壞，并激活肝星狀細(xì)胞（HSC) [12]。

圖3視黃醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)示意圖視黃醇的生理功能視黃醇的一個(gè)重要功能是維持眼睛正常視覺(jué)，視黃醇是構(gòu)成視覺(jué)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的重要成分，它不僅能夠維持暗光下的視覺(jué)功能，還能促進(jìn)眼睛中各構(gòu)的正常分化和維持正常的視覺(jué)功能[26]。視黃醇的代謝物9-順式視黃酸與反酸能維持上皮組織的正常生長(zhǎng)與分化，9-順式視黃酸與RXR結(jié)合，而全黃酸與視黃酸受體RAR結(jié)合，視黃酸異構(gòu)體與受體結(jié)合能剌激也能抑制特的表達(dá)[28_29]。視黃醇能促進(jìn)蛋白質(zhì)的生物合成和骨細(xì)胞的分化，當(dāng)其缺乏時(shí)壞成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞間的平衡，或?qū)е鲁晒腔顒?dòng)增強(qiáng)使骨質(zhì)過(guò)度增殖，已形成的骨質(zhì)不被吸收視黃醇還能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫來(lái)提免疫功能，這可能與增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的活力有關(guān)，也可能與改變淋的生長(zhǎng)與分化有關(guān)[31]。此外，視黃醇能夠維持上皮細(xì)胞的完整且能促進(jìn)它

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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