發(fā)布時間：2020-12-21 10:47

　　背景和目的:潰瘍性結腸炎（ulcerative colits,UC）是一種常見的腸道慢性炎癥性疾病,缺乏有效的治療手段。方法:我們首先運用基因組富集分析探索UC治療的有效藥物。我們搜集人結腸組織標本去檢測UC患者中的組蛋白H3乙酰化水平。我們構建了結腸炎體內體外模型去確認組蛋白H3乙�；揎椩赨C中的功能與作用機制。我們使用腸道特異維生素D受體（vitamin D receptor,VDR）敲除鼠與VD缺陷飲食喂養(yǎng)的老鼠去探索相關的下游信號分子機制。結果:根據連接映射數據的結果,MS-275（I類組蛋白去乙酰化酶抑制劑）是排位第一的試劑,提示組蛋白乙�；赨C中潛在的重要性。然后我們發(fā)現UC患者結腸上皮中的組蛋白H3乙�；绞秋@著下降的,并且與疾病嚴重程度呈現明顯負相關。在小鼠腸炎模型中,我們發(fā)現MS-275處理抑制組蛋白H3去乙�；�,進而減弱了 NF-κB誘導的炎癥,減弱了細胞凋亡,維持了上皮屏障功能,所以降低了腸炎活動度。MS-275在腸炎中的療效在腸上皮特異VDR敲除鼠與VD缺陷飲食喂養(yǎng)的小鼠中消失,并且VDR直接靶向p65。在UC患者中,組蛋白H3乙酰化、VDR和ZO-1表達... 

【文章來源】：浙江大學浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數】：134 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

2.4Nancy指數評分方法

圖１．３．１．１?ＤＳＳ誘導的小鼠急性腸炎模型。??（＞＜０．０５，?＊＞＜０．０１，?＊＊＞＜０．００１，?＊＊＊＞＜０．０００１）??１．３．１．２?ＴＮＢＳ誘導小鼠腸炎??給Ｃ５７ＢＬ／６系小鼠ＴＮＢＳ灌腸，構建小鼠急性腸炎模型，通過小鼠體重、結??直腸長度、及腸炎病理評分等標準綜合評價動物模型建模情況。??我們發(fā)現給予Ｃ５７ＢＬ／６系小鼠２％ＴＮＢＳ灌胃處理（圖１．３．１．２Ａ），與對照組??小鼠相比，小鼠發(fā)生嚴重的體重下降（圖１．３．１．２Ｂ），并且可以在肉眼下觀察到結??直腸長度的縮短與結直腸受損（圖１．３．１．２Ｃ），記錄小鼠結直腸長度后發(fā)現ＴＮＢＳ??可以造成小鼠非常明顯的結直腸縮短，并且與對照組小鼠相比，這種縮短具有顯??著的統計學意義（圖１．３．１．２Ｆ）。Ｈ＆Ｅ結果顯示結直腸粘膜上皮中顯著的炎癥細胞??浸潤、隱窩的消失、上皮的破壞（圖１．３．１．２Ｄ），通過病理下觀察小鼠結直腸炎癥??細胞浸潤程度、隱窩破壞與潰瘍形成的程度，統計病理學評分后發(fā)現，ＴＮＢＳ干預??

圖１．３．１．２?ＴＮＢＳ誘導的小鼠急性腸炎模型。??（＂＞＜０．０００１）??１．３．２腸炎細胞模型構建??１．３．２．１?ＨＣＴ１１６?細胞模型??ＴＮＦ－ｏｔ刺激ＨＣＴ１１６細胞產生明顯的胞內炎癥反應。我們用ＴＮＦ－ｃｔ刺激??ＨＣＴ１１６細胞２４ｈ，并檢測了?ＴＮＦ－ａ與ＩＬ－６促炎細胞因子的ｍＲＮＡ水平后發(fā)現，??ＴＮＦ－ａ可以顯著提高ＨＣＴ１１６細胞的促炎因子水平。??２６??


本文編號：2929698