發(fā)布時間：2020-12-21 10:47

　　背景和目的:潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colits,UC）是一種常見的腸道慢性炎癥性疾病,缺乏有效的治療手段。方法:我們首先運用基因組富集分析探索UC治療的有效藥物。我們搜集人結(jié)腸組織標(biāo)本去檢測UC患者中的組蛋白H3乙�；健Ｎ覀儤�(gòu)建了結(jié)腸炎體內(nèi)體外模型去確認(rèn)組蛋白H3乙�；揎椩赨C中的功能與作用機制。我們使用腸道特異維生素D受體（vitamin D receptor,VDR）敲除鼠與VD缺陷飲食喂養(yǎng)的老鼠去探索相關(guān)的下游信號分子機制。結(jié)果:根據(jù)連接映射數(shù)據(jù)的結(jié)果,MS-275（I類組蛋白去乙�；敢种苿┦桥盼坏谝坏脑噭�,提示組蛋白乙�；赨C中潛在的重要性。然后我們發(fā)現(xiàn)UC患者結(jié)腸上皮中的組蛋白H3乙�；绞秋@著下降的,并且與疾病嚴(yán)重程度呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)。在小鼠腸炎模型中,我們發(fā)現(xiàn)MS-275處理抑制組蛋白H3去乙�；�,進而減弱了 NF-κB誘導(dǎo)的炎癥,減弱了細(xì)胞凋亡,維持了上皮屏障功能,所以降低了腸炎活動度。MS-275在腸炎中的療效在腸上皮特異VDR敲除鼠與VD缺陷飲食喂養(yǎng)的小鼠中消失,并且VDR直接靶向p65。在UC患者中,組蛋白H3乙酰化、VDR和ZO-1表達(dá)... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：134 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

2.4Nancy指數(shù)評分方法

圖１．３．１．１?ＤＳＳ誘導(dǎo)的小鼠急性腸炎模型。??（＞＜０．０５，?＊＞＜０．０１，?＊＊＞＜０．００１，?＊＊＊＞＜０．０００１）??１．３．１．２?ＴＮＢＳ誘導(dǎo)小鼠腸炎??給Ｃ５７ＢＬ／６系小鼠ＴＮＢＳ灌腸，構(gòu)建小鼠急性腸炎模型，通過小鼠體重、結(jié)??直腸長度、及腸炎病理評分等標(biāo)準(zhǔn)綜合評價動物模型建模情況。??我們發(fā)現(xiàn)給予Ｃ５７ＢＬ／６系小鼠２％ＴＮＢＳ灌胃處理（圖１．３．１．２Ａ），與對照組??小鼠相比，小鼠發(fā)生嚴(yán)重的體重下降（圖１．３．１．２Ｂ），并且可以在肉眼下觀察到結(jié)??直腸長度的縮短與結(jié)直腸受損（圖１．３．１．２Ｃ），記錄小鼠結(jié)直腸長度后發(fā)現(xiàn)ＴＮＢＳ??可以造成小鼠非常明顯的結(jié)直腸縮短，并且與對照組小鼠相比，這種縮短具有顯??著的統(tǒng)計學(xué)意義（圖１．３．１．２Ｆ）。Ｈ＆Ｅ結(jié)果顯示結(jié)直腸粘膜上皮中顯著的炎癥細(xì)胞??浸潤、隱窩的消失、上皮的破壞（圖１．３．１．２Ｄ），通過病理下觀察小鼠結(jié)直腸炎癥??細(xì)胞浸潤程度、隱窩破壞與潰瘍形成的程度，統(tǒng)計病理學(xué)評分后發(fā)現(xiàn)，ＴＮＢＳ干預(yù)??

圖１．３．１．２?ＴＮＢＳ誘導(dǎo)的小鼠急性腸炎模型。??（＂＞＜０．０００１）??１．３．２腸炎細(xì)胞模型構(gòu)建??１．３．２．１?ＨＣＴ１１６?細(xì)胞模型??ＴＮＦ－ｏｔ刺激ＨＣＴ１１６細(xì)胞產(chǎn)生明顯的胞內(nèi)炎癥反應(yīng)。我們用ＴＮＦ－ｃｔ刺激??ＨＣＴ１１６細(xì)胞２４ｈ，并檢測了?ＴＮＦ－ａ與ＩＬ－６促炎細(xì)胞因子的ｍＲＮＡ水平后發(fā)現(xiàn)，??ＴＮＦ－ａ可以顯著提高ＨＣＴ１１６細(xì)胞的促炎因子水平。??２６??


本文編號：2929698