腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)常合并精神情緒障礙,這與5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)代謝改變有關,作為5-HT前體的色氨酸(tryptophan,Trp)約95%是通過犬尿氨酸途徑(kynurenine pathway,KP)代謝的。在IBS腸粘膜低度炎癥狀態(tài)下,吲哚胺2,3-雙加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)可以促進Trp沿著KP代謝產生犬尿氨酸(Kynurenine,KYN),并進一步產生神經毒性代謝物喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)以及神經保護性代謝物犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA)。這兩種化合物的失衡可以導致腸神經元過度興奮,興奮性神經遞質谷氨酸釋放增加,并作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl D-aspartate receptor,NMDAR),且可誘導不同亞型的NMDAR表達發(fā)生不同的改變,作為對谷氨酸親和力最強的NMDAR亞型,NMDAR2B可以介導腸道過度運動及疼痛高敏感,其在IBS-D患者中的表達的變化及意義尚不明確。因此本研究旨在通過檢測腹瀉型IBS(diarrhea-type IBS,IBS-D)患者的血清Trp、KYN、QUIN和KYNA水平,及腸粘膜的NMDAR2B表達,探討IBS-D患者是否存在神經毒性代謝產物與神經保護性代謝產物的失衡及其是否會影響腸神經系統(tǒng)的NMDAR2B的表達,并進一步探討犬尿氨酸途徑代謝異常與IBS-D患者的腸道癥狀與情緒障礙的關系。目的:證明IBS-D患者犬尿氨酸途徑是否被激活,且神經毒性代謝產物QUIN與神經保護性代謝產物KYNA是否失衡,并進一步探討犬尿氨酸代謝失衡是否會導致腸神經系統(tǒng)的NMDAR2B表達增加,進而導致IBS-D患者的腸道癥狀與情緒障礙。方法:于河北省人民醫(yī)院消化科和體檢中心選取15名IBS-D患者作為實驗組,15名健康志愿者作為對照組,進行IBS癥狀嚴重程度量表(IBS symptom severity scale,IBS-SSS)評分以及抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale,SDS)、焦慮自評量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)評分。所有入組患者進行結腸鏡檢查,在簽署知情同意書的前提下留取回腸及結腸粘膜標本,應用免疫熒光檢測腸粘膜NMDAR2B的表達,并采集空腹血清使用高效液相色譜串聯質譜(high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS)法檢測血清中Trp、KYN、KYNA、QUIN的含量。結果:1.IBS-D組血清Trp含量與健康對照組相比無統(tǒng)計學差異(P0.05)。2.IBS-D組血清KYN、QUIN含量高于健康對照組(P0.05),而KYNA低于健康對照組(P0.05)。3.IBS-D組血清KYN/Trp比率高于健康對照組(P0.05),KYNA/KYN比率低于健康對照組(P0.05),QUIN/KYN比率與健康對照組無統(tǒng)計學差異(P0.05),IBS-D組血清QUIN/KYNA比率高于健康對照組(P0.05)。4.IBS-D組IBS-SSS癥狀評分與SAS、SDS評分高于健康對照組(P0.05)。IBS-SSS癥狀評分與血清KYN/Trp、QUIN/KYN比率無相關性(P0.05),與QUIN/KYNA比率呈正相關(P0.05),與KYNA/KYN比率呈負相關(P0.05)。SAS評分與血清KYN/Trp、QUIN/KYN比率無相關性(P0.05),與QUIN/KYNA比率呈正相關(P0.05),與KYNA/KYN比率呈負相關(P0.05)。SDS評分與血清KYN/Trp、QUIN/KYNA比率呈正相關(P0.05),與KYNA/KYN比率呈負相關(P0.05),與QUIN/KYN比率無相關性(P0.05)。5.IBS-D組回腸及結腸粘膜NMDAR2B表達高于健康對照組(P0.05),且IBS-D組及健康對照組結腸NMDAR2B的表達高于回腸(P0.05)。IBS-D組回腸粘膜NMDAR2B的表達與血清KYNA、QUIN水平無相關性(P0.05),結腸粘膜NMDAR2B的表達與血清KYNA水平呈負相關(P0.05),與血清QUIN水平呈正相關(P0.05),回腸及結腸粘膜NMDAR2B的表達均與QUIN/KYNA比率呈顯著正相關(P0.05)。IBS-D組回腸及結腸粘膜NMDAR2B的表達與IBS-SSS癥狀評分呈正相關(P0.05),與SAS及SDS評分也呈正相關(P0.05)。結論:1.與健康人相比,IBS-D患者Trp的吸收無異常。2.IBS-D患者的犬尿氨酸途徑被激活,神經毒性代謝物QUIN產生增加,而神經保護性代謝物KYNA產生減少。3.IBS-D患者KYN/Trp比率升高,表明IDO1酶活性增強,而KYNA/KYN比率降低,表明產生神經保護性代謝物的酶活性降低。4.IBS-D患者的QUIN/KYNA的比率升高,表明IBS-D患者的KYN代謝失衡,偏向于產生神經毒性代謝物。5.神經毒性與神經保護性代謝產物的失衡參與IBS-D患者的胃腸道癥狀以及情緒障礙的發(fā)生。6.IBS-D患者和健康對照者結腸粘膜的NMDAR2B表達均高于回腸,且IBS-D腸粘膜的NMDAR2B表達高于健康對照者。血清KYNA減少,QUIN增加,兩者的協同作用可能增加腸神經系統(tǒng)NMDAR2B的表達,其可能參與IBS-D的腸道癥狀與情緒障礙。
【學位單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R574.4
【部分圖文】：

Trp的犬尿氨酸途徑代謝物Fig.1ThekynureninepathwaymetabolitesofTrp

IBS-D組和健康對照組年齡和體重的差異Fig.2ThedifferenceofageandBMIbetweenIBS-Dgroupandnormal

Trp定量下限(0.001ug/ml)的離子圖譜
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本文編號：2886904