第一部分 選擇性COX-2抑制劑對(duì)CCl_4誘導(dǎo)肝硬化大鼠門(mén)靜脈壓力的影響 背景與目的:環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)是前列腺素類物質(zhì)合成的關(guān)鍵酶,COX有兩種異構(gòu)酶:即COX-1和COX-2。近來(lái)發(fā)現(xiàn)在肝硬化實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型及肝硬化患者的肝組織中COX-2表達(dá)是明顯升高的,提示COX-2可能在肝硬化門(mén)靜脈高壓形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本實(shí)驗(yàn)的目的在于探索COX-2在肝硬化門(mén)靜脈高壓形成過(guò)程中的作用,探索選擇性COX-2抑制劑羅非昔布能否降低CCl_4誘導(dǎo)肝硬化大鼠門(mén)靜脈壓力及其可能機(jī)制。 方法:用CCl_4(CCl_4/oiive oil:v/v=1/1)經(jīng)腹腔注射,每周2次共8周誘導(dǎo)雄性S-D大鼠肝硬化模型。將S-D大鼠隨機(jī)分4組:正常對(duì)照組(n=10)給橄欖油腹腔注射;模型對(duì)照組(n=14),在CCl_4誘導(dǎo)肝硬化模型的同時(shí)給予同等體積的生理鹽水灌胃;羅非昔布組(n=14),在CCl_4誘導(dǎo)肝硬化模型的同時(shí)給予羅非昔布(按每日每kg體重10mg溶于10ml生理鹽水中灌胃);米索前列醇組(以PGE_1表示,下同)(n=14):在CCl_4誘導(dǎo)肝硬化模型的同時(shí)給予PGE_1(按每只大鼠每日10μg溶入2ml生理鹽水中灌胃)。第8周末測(cè)定門(mén)靜脈壓力(PP),并檢測(cè)肝組織PGE_2、TXB_2濃度。最后用Western blot檢測(cè)肝組織COX-2表達(dá)和病理組織HE染色。 結(jié)果:經(jīng)CCl_4處理的各組的壓力較正常對(duì)照組大鼠明顯升高(p0.01),COX-2抑制劑羅非昔布干預(yù)組與肝硬化模型組相比,門(mén)靜脈壓力顯著降低(分別為11.95±1.05mmHg vs.13.45±1.15mmHg,P0.05),每日給予10μg PGE_1干預(yù)組與肝硬化模型相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著肝硬化的形成,肝組織TXB_2和PGG_2是明顯升高的。選擇性COX-2抑制劑能通過(guò)對(duì)COX-2的抑制,從而使其產(chǎn)物減少(TXB_2在肝硬化模型組和羅非昔布組分別為:352.8±72.1 vs.262.2±77.7,P0.05;PGE_2在肝硬化模型組和羅非昔布組分別為:870.3±230.1 vs.653.3±198.7,P0.05),兩者在PGE_1組與肝硬化模型組無(wú)顯著差別(TXB_2在肝硬化模型組和PGE_1組分別為:352.8±72.1 vs.354.6±68.5,P0.05;PGE_2在肝硬化模型組和PGE_1組分別為:870.3±230.1 vs.855.3±293.9,P0.05)。正常肝組織有少量的COX-2表達(dá),隨著肝硬化的形成,COX-2表達(dá)顯著增加,與正常對(duì)照相比p0.01;與肝硬化模型組相比,羅非昔布組和PGE_1組均無(wú)差異。 結(jié)論:COX-2/PGs在肝硬化門(mén)靜脈高壓形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用,尤其是
【學(xué)位單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2005
【中圖分類】：R575.2
【部分圖文】：

膜磷脂在磷脂酶AZ的作用下釋放花生四烯酸，后者在COX作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镻HGZ，GPH，隨后在不同細(xì)胞、組織特定的酶系作用下生成血栓嗯烷(htormbxonae戈TXAZ)，前列壞素(PGxZ)，pGEZ，PGFZ，PGoZ，PGoZa，PGAZ等(參見(jiàn)圖4)〔，5·26·2了〕。人體大多數(shù)細(xì)胞均可形成前列腺素，各種前列腺素通過(guò)信號(hào)穿透G蛋白連接膜受體誘導(dǎo)細(xì)胞功能或通過(guò)核受體過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomepr。liferatsonaCtivatedreeeptor，PPAR)發(fā)揮作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明COX參與機(jī)體許多生理和病理生理過(guò)程〔271。兩種同工酶具有高度的同源性序列和相同的催化活性，但在體內(nèi)的表達(dá)方式和生理作用是不同的〔28]。COx一1表達(dá)于體內(nèi)絕大多數(shù)組織并且在細(xì)胞周期中呈穩(wěn)定表達(dá)，盡管在激素和生長(zhǎng)因子作用下COX一1的表達(dá)有小的波動(dòng)(增加2一4倍)，主要參與機(jī)體的許多正常生理過(guò)程，故為結(jié)構(gòu)型的“管家基因”產(chǎn)物;而COX一2在靜止?fàn)顟B(tài)下，除在腎臟、腦及甲狀腺呈結(jié)構(gòu)性表達(dá)外

第一巡絲復(fù)旦大學(xué)博蘭塑絲能:肌配C()r和尿酸(urciacdi)在各組均無(wú)差別(見(jiàn)圖1一3)。圖1一2:各實(shí)驗(yàn)組ALT和AST指標(biāo):組，D為肝硬化模型組(CCI壯峪)A組為正常大鼠對(duì)照組，B為CCI‘+羅非昔布組，C為CCI;+PGE;。*指與A組相比，只0.01;**指與D組相比，只0，05。圖1一3:各實(shí)驗(yàn)組cr和尿酸千預(yù)組，D為肝硬化模型組

第一巡絲復(fù)旦大學(xué)博蘭塑絲能:肌配C()r和尿酸(urciacdi)在各組均無(wú)差別(見(jiàn)圖1一3)。圖1一2:各實(shí)驗(yàn)組ALT和AST指標(biāo):組，D為肝硬化模型組(CCI壯峪)A組為正常大鼠對(duì)照組，B為CCI‘+羅非昔布組，C為CCI;+PGE;。*指與A組相比，只0.01;**指與D組相比，只0，05。圖1一3:各實(shí)驗(yàn)組cr和尿酸千預(yù)組，D為肝硬化模型組
【參考文獻(xiàn)】

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1 張弛;劉建軍;王吉耀;;選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)肝硬變門(mén)脈高壓癥大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響[J];世界華人消化雜志;2000年12期

2 李光明,史毅,李定國(guó),謝青,郭清,金由辛;抗結(jié)締組織生長(zhǎng)因子小干擾RNA對(duì)肝星狀細(xì)胞合成分泌細(xì)胞外基質(zhì)的影響[J];中華肝臟病雜志;2004年09期

本文編號(hào)：2883411