發(fā)布時(shí)間：2020-10-29 11:17

　　 背景與目的自身免疫性肝病(Autoimmune liver disease,AILD)是一種由遺傳及環(huán)境因素共同導(dǎo)致的慢性肝臟自身免疫性疾病。隨著發(fā)病率逐年提高,AILD已經(jīng)成為肝硬化的重要原因之一,研究表明,早期診斷AILD可以明顯改善預(yù)后,延緩肝硬化的發(fā)生發(fā)展,而目前尚缺乏有效的早期篩查方法。此外,遺傳因素對(duì)AILD發(fā)病具有關(guān)鍵作用,目前除了國(guó)際公認(rèn)的HLA單倍型以外,多個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了一些與自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)相關(guān)的易感基因并試圖通過(guò)基因分析其免疫機(jī)制,而基于家族聚集性的遺傳研究仍很少。PBC-AIH重疊綜合癥(PBC-AIH overlap syndrome,PBC-AIH OS)是AILD的一個(gè)亞型,目前僅有個(gè)別病例報(bào)道,其遺傳學(xué)研究仍是空白。本研究旨在:1)分析AILD患者首診信息,評(píng)價(jià)常規(guī)體檢中的指標(biāo)對(duì)AILD的預(yù)測(cè)能力,并選取部分指標(biāo)建立AILD早期預(yù)測(cè)模型。2)通過(guò)全外顯子組測(cè)序?qū)ふ?個(gè)PBC-AIH OS家系內(nèi)和家系間共有低頻突變,并利用生物信息學(xué)方法篩選候選種系變異,初步探討PBC-AIH OS的發(fā)病機(jī)制。方法第一部分:基于健康體檢AILD高危人群早期篩查方案的建立及驗(yàn)證研究納入了2000年至2017年期間單中心診斷的581名AILD患者,并從同中心健康體檢中心收集了1000例體檢人群作為對(duì)照。我們分析了患者首診的臨床資料,并按年份分析了就診原因、肝硬化情況。通過(guò)在AILD患者和對(duì)照組中比較了一些常規(guī)體檢中可獲得的臨床信息,如年齡,性別,肝功能檢查和肝外自身免疫性疾病等指標(biāo),得到AILD的早期危險(xiǎn)因子。進(jìn)一步應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)中的相關(guān)分析、交叉驗(yàn)證、決策樹(shù)等方法建立早期預(yù)測(cè)模型。第二部分:全外顯子測(cè)序探尋家族性PBC-AIH OS致病基因突變本研究的對(duì)象為3個(gè)呈常染色體顯性遺傳的PBC-AIH OS疾病家系,通過(guò)全外顯子測(cè)序技術(shù)對(duì)7名患者和2名正常對(duì)照的外顯子組DNA進(jìn)行測(cè)序,得到變異位點(diǎn)。然后對(duì)所篩選到的變異位點(diǎn)進(jìn)行生物信息學(xué)分析,并通過(guò)家系分析、通路富集、基因-表型-功能關(guān)聯(lián)等方法得到候選種系變異。結(jié)果第一部分:基于健康體檢AILD高危人群早期篩查方案的建立及驗(yàn)證1.我科診斷AILD患者的例數(shù)逐年增加,從2000的6例增長(zhǎng)至2017年的112例。多數(shù)AILD患者早期沒(méi)有明顯臨床癥狀,健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常逐漸成為患者就診并最終診斷為AILD的主要原因(χ2=44.32,P0.0001)。2.AILD患者首診合并肝硬化的比例從2006年以前49%逐漸下降至2017年的20%,其趨勢(shì)逐漸降低(χ2=19.36,P0.0001)。3.AILD患者和健康體檢對(duì)照組的臨床信息,發(fā)現(xiàn)年齡,性別,球蛋白,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT),γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase,GGT),肝周淋巴結(jié)腫大,肝外自身免疫性疾病和自身免疫病家族史8個(gè)常規(guī)健康體檢可獲得指標(biāo)與AILD獨(dú)立相關(guān)(P值均小于0.001)。4.我們用8個(gè)指標(biāo)建立了AILD高危人群早期篩查的logistic回歸模型1。其中,球蛋白(OR,1.28)是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子,其次是ALT(OR,1.04)和GGT(OR,1.01)。在驗(yàn)證隊(duì)列中,該模型顯示出較好的預(yù)測(cè)能力(AUC=0.98)、靈敏度(96%)和特異性(92%)。5.為了提高模型在不同原因肝損傷患者的中的鑒別診斷能力,我們進(jìn)一步去掉兩個(gè)普遍見(jiàn)于各種肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞損傷的指標(biāo)(ALT和GGT),用其余的6個(gè)指標(biāo)建立了logistic回歸模型2和CART決策樹(shù)模型,這兩個(gè)模型在肝功能異常的驗(yàn)證隊(duì)列中也顯示出良好的預(yù)測(cè)能力(AUC 0.97 vs 0.91)。第二部分:全外顯子測(cè)序探尋家族性PBC-AIH OS致病基因突變1.3個(gè)PBC-AIH OS家系的遺傳特點(diǎn)為常染色體顯性遺傳。經(jīng)過(guò)全外顯子組測(cè)序和生物信息學(xué)分析,篩選到家系1患者共有237個(gè)低頻突變,家系2患者共有327個(gè)低頻突變,家系3中患者共有而對(duì)照個(gè)體沒(méi)有的低頻突變有203個(gè)。2.其中,OTOA基因上的終止突變r(jià)s200988634是3個(gè)家系共有的突變位點(diǎn),FAM171B基因上ch2:18755905(AAACC)是3個(gè)家系共有非移碼插入變異,兩個(gè)變異在3個(gè)家系中與PBC-AIH OS發(fā)生共分離。3.通過(guò)基因通路富集和基因-表型關(guān)聯(lián)分析,我們?cè)u(píng)估了候選種系變異,發(fā)現(xiàn)TNPO3(rs760634627)、C1S(rs147971272)、PDE8B(Ch5:76506914)、TYK2(rs368109068)、SLC10A2(rs201206937)也是PBC-AIH OS的潛在致病種系突變,為探索PBC-AIH OS診治靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。結(jié)論1.多數(shù)AILD患者在首診時(shí)無(wú)明顯癥狀,而在體檢中早期識(shí)別高危人群可以顯著降低首診肝硬化的比例。幾個(gè)體檢指標(biāo)與AILD顯著相關(guān)�；谶@些指標(biāo)建立的預(yù)測(cè)模型可以早期識(shí)別AILD的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體,為AILD的早期篩查提供了方法。2.PBC-AIH OS家系篩查的種系突變r(jià)s200988634(OTOA)、rs760634627(TNPO3)、rs147971272(C1S)、Ch5:76506914(PDE8B)、rs368109068(TYK2)、rs201206937(SLC10A2)可能與PBC-AIH OS的發(fā)病密切相關(guān)。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R575
【部分圖文】：

2001-2010中國(guó)南方部分地區(qū)肝硬化病因比例變化

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文圖 1.(A)2001-2010 中國(guó)南方部分地區(qū)肝硬化病因比例變化[5](B)1995-2012 年世界 AIH 的發(fā)病率逐年增加[7]B

研究隊(duì)列的納入排除標(biāo)準(zhǔn)及研究設(shè)計(jì)流程圖
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