目的:酒精(Ethanol,EtOH)是一種使人產(chǎn)生依賴性的物質(zhì),適量飲用可以緩解焦慮,給人以欣快感,長期以來在世界各地廣泛應(yīng)用。近些年隨著我國經(jīng)濟和生活水平的提高,狂飲和酗酒者比例明顯增加,中國已經(jīng)成為全球重度飲酒國家之一。因此,過度飲酒導致的負面效應(yīng)以及引發(fā)的疾病是一個亟待解決的重要公共衛(wèi)生問題。人體短時間攝入大量EtOH及含EtOH飲料,可導致一系列臨床綜合征,其涉及機體多器官、多系統(tǒng)損傷,尤其累及消化系統(tǒng)。肝臟為急性酒精損傷的主要器官,而另一主要靶器官則為胰腺。氧化應(yīng)激在EtOH相關(guān)性疾病中的作用被廣泛認可。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nuclear factor erythroid-2-related factor 2,Nrf2)是調(diào)控抗氧化防御基因及Ⅱ相解毒酶的核心轉(zhuǎn)錄因子,對細胞內(nèi)適應(yīng)性抗氧化反應(yīng)和氧化還原穩(wěn)態(tài)調(diào)控具有重要作用。既往研究表明,Nrf2全身敲除(Nrf2-knockout,Nrf2-KO)可致酒精飼料暴露下實驗小鼠死亡率增加,但其具體機制尚不清楚。然而,Nrf2與酒精性胰腺損傷的研究尚處空白。富馬酸二甲酯(Dimethyl fumarate,DMF)是迄今為止唯一獲準列入臨床一線用藥的Nrf2激動劑,主要用于多發(fā)性硬化癥的治療。目前尚未用于任何EtOH相關(guān)性疾病的治療。因此,DMF對EtOH相關(guān)疾病的干預(yù)作用及其機制有待證實和探討。據(jù)此,本研究第一部分利用Nrf2-KO小鼠與原代肝細胞的體內(nèi)外相結(jié)合,探討Nrf2在急性酒精中毒(Acute alcohol intoxication,AAI)表現(xiàn)中的作用并進行機制解析。隨后,給予Nrf2激動劑DMF,觀察其對AAI是否具有保護作用。長期酗酒可形成酒精性肝病(Alcoholic liver disease ALD),酒精性脂肪肝(Alcoholic fatty liver disease,AFLD)是ALD早期病理學改變,并逐漸進展為酒精性肝炎、纖維化、肝硬化,甚至終末形成肝癌,ALD是構(gòu)成EtOH慢性損傷的基礎(chǔ)病變。AFLD這一病理階段可通過藥物干預(yù)或者戒酒而有效逆轉(zhuǎn),是臨床上治療ALD的最佳時期。因此,積極探討AFLD這一病理階段的發(fā)病機制和干預(yù)策略意義重大。研究表明,Nrf2可以通過調(diào)節(jié)脂代謝及炎癥反應(yīng)減輕ALD。利用Nrf2-KO小鼠模型探索Nrf2與ALD發(fā)病雖取得一定進展,但也存在自身局限性。機體維持自身脂代謝穩(wěn)態(tài)涉及多器官、多系統(tǒng)的協(xié)同作用,Nrf2全身敲除不能闡明參與調(diào)控脂代謝可塑性諸多組織器官中,究竟哪一器官和環(huán)節(jié)內(nèi)Nrf2發(fā)揮至關(guān)重要的作用。肝臟作為EtOH氧化和脂肪代謝的主要場所,肝臟中肝細胞和枯否細胞在執(zhí)行生理功能、ALD發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。我們假設(shè)肝細胞和枯否細胞內(nèi)Nrf2可能在ALD發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。因此,運用Nrf2肝細胞特異性敲除(Hepatocyte specific Nrf2-knock out,Nrf2-(L)KO)和Nrf2髓系細胞特異性敲除(Myeloid cell specific knockout,Nrf2-(M)KO)小鼠模型探討Nrf2與ALD的發(fā)病關(guān)系尋找更為準確、有效的治療靶點勢必具備更加明顯優(yōu)勢。因此,本研究第二和第三部分運用Nrf2-(L)KO和Nrf2-(M)KO小鼠以Lieber-DeCarli酒精液體飼料造模方式,觀察肝細胞和髓系細胞內(nèi)Nrf2缺失在ALD發(fā)病中的作用及其機制。通過以上三部分研究相結(jié)合,旨在全方位、多角度解析Nrf2在EtOH暴露所致肝臟及胰腺損傷中的作用,為AAI及ALD的臨床治療提供新的理論依據(jù)。研究方法:1.Nrf2-KO小鼠急性EtOH暴露與DMF干預(yù)實驗雌性8-12周的Nrf2全身敲除(Nrf2-knock out,Nrf2-KO)小鼠及同窩出生的野生型(Wild type,WT)小鼠,每組5-8只。以一次經(jīng)口灌胃的方式給予50%的EtOH(6.0 g/kg BW),隨后連續(xù)監(jiān)測小鼠血糖和核心體溫,記錄其死亡時間,繪制生存曲線。為獲得足夠樣本量,進行機制分析,另取雌性8-12周的Nrf2-KO小鼠及同窩出生Nrf2-WT小鼠,隨機分為Nrf2-WT對照(Vehicle,Veh)組,Nrf2-KO Veh組和Nrf2-WT EtOH組,Nrf2-KO EtOH組,每組5-8只。以一次性經(jīng)口灌胃方式給予50%的EtOH(4.8 g/kg BW)連續(xù)兩次,兩次灌胃時間間隔12 h,對照組給予等體積的蒸餾水,灌胃后密切監(jiān)測小鼠血糖和核心體溫,并于第二次EtOH灌胃12 h后收集標本,檢測小鼠肝功能、胰腺功能、EtOH代謝相關(guān)酶類表達及活力,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)相關(guān)蛋白及Nrf2下游基因表達情況。為進一步探究Nrf2缺失對EtOH代謝能力及ERS的影響,本研究提取Nrf2-(L)KO小及同窩出生的(Nrf2-knock in,Nrf2-KI)小鼠的肝細胞進行原代培養(yǎng),分別以200mmol/L EtOH和1μg/ml的衣霉素(Tunicamycin,TUN)分別處理原代肝細胞,并于0,2,6,12,18和24 h后收集各組細胞,檢測參與ERS相關(guān)蛋白及基因、EtOH代謝相關(guān)基因表達水平。最后利用野生小鼠分為Veh組和DMF干預(yù)組,每組8只。以經(jīng)口灌胃的方式給予25 mg/kg的DMF或等體積的羧甲基纖維素(Carboxymethyl cellulose,CMC),每天兩次,連續(xù)五天。之后禁食4小時,以經(jīng)口灌胃的方式給予50%的EtOH(6.0 g/kg體重)兩次,兩次灌胃時間間隔12小時,并于第二次EtOH灌胃前3小時以經(jīng)口灌胃的方式給予DMF及等體積的CMC。EtOH暴露后,密切監(jiān)測實驗動物生命體征,評估存活率。2.Nrf2-(L)KO小鼠Lieber-DeCarli酒精液體喂養(yǎng)實驗將雄性12-16周Nrf2-(L)KO小鼠及同窩出生的和Nrf2-KI小鼠,喂飼6.3%的酒精液體飼料,觀察其體重及死亡情況,繪制生存曲線。另取雄性12-16周的Nrf2-(L)KO小鼠及同窩出生的Nrf2-KI小鼠分為四組:Nrf2-KI對照(Control,Cont)組,Nrf2-KI EtOH組,Nrf2-(L)KO Cont組,Nrf2-(L)KO EtOH組。每組6-8只。喂飼4.2%的酒精液體飼料28,42天,檢測小鼠肝功能水平,損傷相關(guān)蛋白表達及轉(zhuǎn)錄水平。3.Nrf2-(M)KO小鼠Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露實驗將雄性12-16周Nrf2-(M)KO及同窩出生的Nrf2-KI小鼠分為4組:Nrf2-KI Cont組,Nrf2-(M)KO Cont組,Nrf2-KI EtOH組和Nrf2-(M)KO EtOH組。每組6只。喂飼4.2%的酒精液體飼料42天,檢測小鼠肝功能水平,EtOH代謝相關(guān)酶類表達及活力和參與炎癥反應(yīng)、纖維化及脂代謝相關(guān)蛋白和基因表達水平。.結(jié)果:1.全身Nrf2缺失使小鼠急性EtOH暴露死亡率增加,血糖和核心體溫下降6.0 g/kg BW EtOH灌胃后,Nrf2-KO小鼠血糖和體溫水平始終低于Nrf2-WT小鼠,比較其曲線下面積,差異均具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。觀察至小鼠狀態(tài)穩(wěn)定,Nrf2-KO小鼠死亡率達70%,而Nrf2-WT小鼠未見死亡。以4.8 g/kg BW EtOH連續(xù)兩次灌胃小鼠,與Nrf2-WT小鼠相比,Nrf2-KO小鼠于EtOH暴露24 h后,核心體溫水平顯著低于Nrf2-WT小鼠(p0.05)。并且,Nrf2-KO小鼠血糖水平曲線較Nrf2-WT小鼠整體下移,于EtOH暴露后12 h和24 h差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。2.Nrf2缺失對小鼠EtOH代謝能力的影響體內(nèi)實驗結(jié)果表明:小鼠肝臟內(nèi)Cyp2e1,Cat,Adh和Aldh2 mRNA的相對表達在基礎(chǔ)水平兩基因型小鼠間無差異;而Nrf2-KO小鼠中Aldh1a1 mRNA水平明顯低于Nrf2-WT小鼠(p0.05)。ADH活力在對照組和EtOH組,兩基因型間無差異,而EtOH處理后,Nrf2-KO小鼠ALDH活力降低(p0.05),并且顯著低于EtOH暴露后的Nrf2-WT小鼠水平(p0.05)。體外實驗表明,Nrf2-(L)KO小鼠原代肝細胞Cat,Aldh1a1和Aldh2 mRNA的相對表達量在基礎(chǔ)水平明顯低于Nrf2-KI小鼠原代肝細胞(p0.05)。EtOH處理后Cyp2e1,Cat,Adh,Aldh2均被誘導(p0.05),并且,Nrf2-(L)KO小鼠肝細胞的上述基因相對表達量明顯低于Nrf2-KI小鼠肝細胞(p0.05)。EtOH處理使小鼠乙醛代謝的基因Aldh1a1 mRNA的相對表達顯著下降(p0.05),其中,Nrf2-(L)KO小鼠肝細胞中Aldh1a1 mRNA水平明顯低于Nrf2-KI小鼠,差異有統(tǒng)計學意義(p0.05)。3.全身Nrf2缺失加重小鼠酒精性肝損傷EtOH暴露后Nrf2-KO小鼠與Nrf2-WT小鼠相比,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine transaminase,ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)曲線均上移,Nrf2-KO小鼠的ALT曲線下面積大于Nrf2-WT小鼠(p=0.06),與Nrf2-WT小鼠相比,Nrf2-KO小鼠的AST曲線下面積亦呈升高趨勢(p=0.07)。EtOH暴露后小鼠肝臟BIP表達明顯增加,與EtOH處理后的Nrf2-WT小鼠相比,其表達量明顯下降(p0.05),而CHOP各組間未見明顯差異。進一步提取原代肝細胞發(fā)現(xiàn),EtOH和TUN處理后,Nrf2-(L)KO組細胞BIP蛋白表達水平低于Nrf2-KI組細胞。4.全身Nrf2缺失加重小鼠酒精性胰腺損傷HE染色顯示EtOH暴露后小鼠胰腺損傷加重,與Nrf2-WT小鼠相比,Nrf2-KO小鼠出現(xiàn)明顯胰腺實質(zhì)壞死,免疫組化呈現(xiàn)內(nèi)外分泌部Cleaved-Caspase 3表達增加及胰島素外溢于外分泌部。EtOH暴露顯著增加小鼠淀粉酶(Amylase,AMS)活性(p0.05),但兩基因型間無差異。EtOH組Nrf2-KO小鼠脂肪酶(Lipase,LPS)水平較Veh組顯著升高(p0.05),且明顯高于EtOH處理后Nrf2-WT小鼠(p0.05)。EtOH處理使小鼠血漿中胰島素水平顯著增加(p0.05),且與EtOH處理后Nrf2-WT小鼠相比,Nrf2-KO小鼠血漿胰島素水平顯著升高(p0.05)。5.DMF顯著緩解小鼠急性EtOH暴露引發(fā)的致死效應(yīng)DMF處理組肝臟的Nrf2的下游基因Gclc和Nqo1 mRNA水平均高于Veh組,且Gclc和Nqo1 mRNA表達量差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。與Veh組相比,DMF組小鼠的血糖水平在EtOH灌胃后的各監(jiān)測點均顯著高于Veh組小鼠(p0.05)。整個實驗期間,DMF組小鼠體溫高于Veh組,并于EtOH灌胃后24 h差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。實驗結(jié)束,86%的DMF組的小鼠存活,而VeH組接近40%小鼠死亡。6.肝細胞內(nèi)Nrf2缺失對小鼠Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露后一般情況的影響肝細胞內(nèi)Nrf2缺失使小鼠EtOH暴露后死亡提前、死亡率增加。酒精液體飼料造模期間,各組小鼠攝食量、體重和臟器系數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。液體飼料造模1周和6周后,各組小鼠體脂含量差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。液體酒精飼料造模中期,EtOH組小鼠空腹血糖水平顯著高于Cont組小鼠(p0.05),但兩基因型間的差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。GTT的結(jié)果顯示,注射葡萄糖后各個時間點,各組小鼠的血糖水平均無顯著差異(p0.05),計算其曲線下面積,EtOH組Nrf2-KI小鼠曲線下面積明顯大于Cont組Nrf2-KI小鼠(p0.05)。7.肝細胞內(nèi)Nrf2缺失對Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露后小鼠肝臟病理及肝功能的影響4.2%液體飼料喂飼28天,小鼠均出現(xiàn)較輕度肝臟損傷,但兩基因型間未見明顯差異。各組小鼠ALT、AST和丙二醛(Malonyldialdehyde,MDA)水平,差異均無統(tǒng)計學意義(p0.05)。酒精液體飼料造模42天,小鼠出現(xiàn)程度相等的中重度肝臟損傷,ALT,AST和甘油三酯(Triglyceride,TG)結(jié)果顯示,兩基因型間亦未見明顯差異(p0.05)。8.肝細胞內(nèi)Nrf2缺失對Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露后小鼠肝臟組織炎癥、纖維化相關(guān)基因表達的影響4.2%酒精液體飼料喂飼42天,各組小鼠肝臟組織炎癥相關(guān)基因IL-6、IL-1β和F4/80,纖維化相關(guān)基因α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、Collagen和Fibronectin mRNA表達的差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。9.肝細胞內(nèi)Nrf2缺失對Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露后小鼠肝臟組織脂質(zhì)代謝相關(guān)表達的影響4.2%液體飼料喂飼28天,各組小鼠肝臟磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶β1(Phosphate AMP-activated protein kinaseβ1,p-AMPKβ1)蛋白表達均未見明顯變化。10.肝細胞內(nèi)Nrf2缺失對小鼠Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露后肝臟組織損傷及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白表達水平4.2%液體飼料喂飼28天,各組小鼠肝臟組織增殖細胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(Poly-ADP-ribose polymerase,PARP)和Cleaved PARP蛋白表達未見明顯變化。酒精液體飼料處理使小鼠肝臟結(jié)合免疫球蛋白的蛋白質(zhì)(Binding immunoglobulin protein,BIP)表達升高,但基因型間無明顯差異。11.髓系細胞內(nèi)Nrf2缺失對小鼠Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露后一般情況的影響4.2%液體飼料喂飼42天,各組小鼠攝食量、體重和臟器系數(shù)的差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。液體飼料造模1周和6周后,各組小鼠體脂含量差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。12.髓系細胞內(nèi)Nrf2缺失加重小鼠酒精性脂肪肝酒精液體飼料喂飼42天,與同組Nrf2-KI小鼠相比,EtOH組Nrf2-(M)KO小鼠出現(xiàn)更嚴重的脂肪肝。EtOH組Nrf2-(M)KO小鼠肝臟TG含量較同組Nrf2-KI小鼠升高(p0.05)。各組小鼠之間ALT和AST的差異均無統(tǒng)計學意義(p0.05)。13.髓系細胞內(nèi)Nrf2缺失對小鼠Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露后肝臟脂代謝相關(guān)蛋白及基因表達的影響液體飼料喂飼42天,各組小鼠肝臟組織PPARα,PPARγ1,PPARγ2,過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(Peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α),p-AMPKβ1和AMPKβ1蛋白表達均未見明顯變化。各組小鼠間甾醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白(Sterol-regulatory element binding proteins,Srebp)和PparαmRNA表達的差異無統(tǒng)計學意義(p0.05)。14.髓系細胞內(nèi)Nrf2缺失對小鼠Lieber-DeCarli酒精液體飼料暴露后肝臟組織炎癥及纖維化相關(guān)蛋白及基因表達的影響液體飼料喂飼42天,各組小鼠間炎癥反應(yīng)相關(guān)基因腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,Tnfα),白介素(Interleukin 1β,IL-1β),IL-6,F4/80和IL-10 mRNA相對表達量的差異均無統(tǒng)計學意義(p0.05)。纖維相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming growth factorβ1,TGFβ1)和α-SMA各組小鼠間亦未見明顯變化。Tgfβ1,α-SMA,Fibronectin和Collagen mRNA水平,各組小鼠間的差異均無統(tǒng)計學意義(p0.05)。結(jié)論:1.全身性Nrf2缺失通過降低EtOH代謝能力、加重肝臟及胰腺損傷三者綜合作用導致小鼠急性EtOH暴露后低體溫、低血糖和死亡率增加。Nrf2激動劑DMF,可通過上調(diào)機體抗氧化能力顯著減緩小鼠EtOH暴露后的低血糖和低體溫,有效逆轉(zhuǎn)酒精性致死效應(yīng)。2.肝細胞內(nèi)Nrf2缺失使EtOH暴露后小鼠死亡率升高,死亡時間提前。在4.2%酒精液體飼料喂養(yǎng)下,肝細胞內(nèi)Nrf2缺失使小鼠EtOH暴露后葡萄糖反應(yīng)性增強,但對酒精性脂肪肝發(fā)病無明顯作用。3.髓系細胞內(nèi)Nrf2缺失可加重小鼠酒精性脂肪肝,但初步研究發(fā)現(xiàn)其并非通過影響AMPK、PPARα、PPARγ和PGC-1α等脂肪酸氧化途徑。髓系細胞內(nèi)Nrf2缺失對小鼠酒精性炎癥反應(yīng)及肝纖維化未見明顯作用。
【學位單位】：中國醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R575;R576
【部分圖文】：

實驗數(shù)據(jù)均以平均值（X）±標準差（SD）表示，使用 GraphPad Prism 5 進行未對的 Student's t 檢驗或雙因素方差分析（TWO-WAY ANOVA）。當差異有統(tǒng)計學義時，采用 Dunnett’s 法進行組間比較。 p < 0.05 時認為差異有統(tǒng)計學意義。3 結(jié)果1 Nrf2 全身及肝細胞內(nèi)特異性敲除小鼠基因型鑒定瓊脂糖凝膠電泳顯示：如圖 3.1A 所示，出現(xiàn) 633 bp 條帶為 Nrf2-WT 小鼠，出 400 bp 條帶為 Nrf2- KO 小鼠，兩條帶同時出現(xiàn)則為 Nrf2-HET 小鼠。如圖 3.1 B示出現(xiàn) 174 bp 條帶即為 Nrf2-loxp-KI 小鼠，出現(xiàn) 200 bp 條帶則為 Nrf2-loxp-WT鼠，兩條條帶同時出現(xiàn)為 Nrf2-loxp-HET 小鼠。在 Nrf2-loxp-KI 小鼠基礎(chǔ)上進一鑒定，出現(xiàn) Alb-cre 陽性條帶（200 bp）的小鼠即為 Nrf2-(L)KO 小鼠；未出現(xiàn) Alb-cre帶的小鼠則為 Nrf2-KI 小鼠，324 bp 為內(nèi)參條帶（見圖 C）。

觀察全身 Nrf2 缺失對小鼠的影響（圖3.2.1 A），結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性 EtOH（6.0g / kg BW）暴露 6 h 后，Nrf2-KO 與 Nrf2-WT 兩組實驗小鼠血糖均出現(xiàn)下降，于 12 h 后逐漸回升。在整個實驗期間，Nrf2-KO 小鼠與 Nrf2-WT 小鼠相比，其小鼠血糖水平始終低于 Nrf2-WT 小鼠（圖 3.2.1 B）。其中，EtOH 暴露后 24 h，Nrf2-KO 血糖水平顯著低于 Nrf2-WT 小鼠（p < 0.05）。如圖 3.2.1C 曲線下面積

A. 小鼠急性 EtOH 暴露流程圖；B. 不同時間點各組小鼠血糖水平；C .圖 B 的曲線下面積； D.不同時間點各組小鼠體溫水平；E.圖 D 的曲線下面積；F. 各組小鼠生存曲線。注：與 Nrf2-WT相比，* p < 0.05；數(shù)據(jù)以 X ± SD 表示，n = 6 - 8。為獲得足夠樣本量進行后續(xù)機制分析，我們采取相對較低連續(xù)兩次灌胃的方式給予小鼠 4.8g / kgBW EtOH 暴露（如圖 3.3.2 A），結(jié)果顯示小鼠血糖與體溫總體呈現(xiàn)先下降后回升趨勢。其中，由圖 3.3.2 B，C 可見，在 EtOH 暴露 24 h 后，與 Nrf2-WT小鼠相比，Nrf2-KO 小鼠血糖顯著降低（p < 0.05），曲線下面積差異無統(tǒng)計學意義（p > 0.05）。如圖 3.3.2 D，E 所示，Nrf2-KO 組各監(jiān)測點體溫水平均低于 Nrf2-WT組。其中，EtOH 處理 12 和 24 h 后，差異具有統(tǒng)計學意義（p < 0.05），曲線下面積差異具有統(tǒng)計學意義（p < 0.05）�？梢�，Nrf2-KO 小鼠在連續(xù)兩次相對較低劑量 EtOH暴露引起的低血糖和低體溫更為敏感。
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本文編號：2856962