衰老的肝臟通常伴有形態(tài)改變以及由于脂類堆積、脂肪變性和肝纖維化等因素引起的肝損傷。研究表明,氧化應(yīng)激是衰老引起器官和細(xì)胞功能下降的因素之一。氧化應(yīng)激損傷生物大分子,減少蛋白質(zhì)的合成,增加細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo),促進蛋白質(zhì)的降解。所以,抗氧化應(yīng)激可能對衰老引起的肝損傷具有一定的改善防御作用。核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)可通過抗氧化反應(yīng)元件(ARE)誘導(dǎo)一系列的II相解毒酶基因。激活的Nrf2能夠上調(diào)多種II相解毒酶,如血紅素加氧酶-1(HO-1)和NAD(P)H:醌氧化還原酶1(NQO1)等,這些Nrf2依賴的基因產(chǎn)物能夠保護細(xì)胞氧化或外源性損傷。因此,Nrf2-ARE途徑是機體重要的抗氧化防御系統(tǒng)之一,激活Nrf2-ARE途徑可能對機體具有保護作用。研究顯示,己酮可可堿(PTX)作為一個非特異性磷酸二酯酶抑制劑,是各種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)劑。近年來研究顯示PTX也具有抗氧化應(yīng)激作用。然而,PTX是否能夠通過激活肝臟Nrf2-ARE途徑,對衰老的肝細(xì)胞起到抗氧化應(yīng)激的保護作用,目前尚不清楚。目的:探討長期PTX處理對老年大鼠肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)和肝功能的影響及Nrf2-ARE抗氧化應(yīng)激途徑參與的機制。方法:成年雄性SD大鼠共30只隨機分成3組。6月齡組(6Mon,n=10),24月齡組(24Mon,n=10)和24月齡腹腔己酮可可堿處理組(24Mon-PTX,n=10)。24Mon-PTX組大鼠在大鼠21月齡時腹腔注射己酮可可堿,劑量50mg/kg(0.9%生理鹽水溶液),每日1次,共計給藥12周(84天)。6Mon組和24Mon組大鼠同時只腹腔注射給予0.9%生理鹽水溶液。每組各5只大鼠用于HE染色和免疫組織化學(xué)染色,收集靜脈血用于肝功能指標(biāo)測定,另外5只大鼠用于氧化應(yīng)激參數(shù)、實時定量PCR和免疫印跡檢測。結(jié)果:1 HE染色結(jié)果6月齡大鼠肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰完整,老年24月齡大鼠肝細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)模糊、肝細(xì)胞肥大、數(shù)目減少、結(jié)締組織增生,長期PTX處理后上述形態(tài)變化均顯著改善。2肝功能檢測結(jié)果與6月齡大鼠相比,老年24月齡大鼠血液谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(P0.01)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)(P0.01)和總膽紅素(TBi L)(P0.01)的含量顯著增加,白蛋白(ALb)的含量顯著降低(P0.01),長期PTX處理后上述指標(biāo)明顯改善(P0.01),但未達(dá)到6月齡組大鼠水平(P0.01)。3氧化應(yīng)激參數(shù)結(jié)果與6月齡大鼠相比,老年24月齡大鼠肝臟MDA水平顯著升高(P0.01),GSH水平顯著降低(P0.01),長期TPX處理后MDA水平顯著降低(P0.01),GSH水平顯著升高(P0.01),但未達(dá)到6月齡組大鼠水平(P0.01)。4實時定量PCR檢測結(jié)果與6月齡大鼠相比,老年24月齡大鼠肝臟Nrf2 m RNA、HO-1 m RNA和NQO1 m RNA的表達(dá)顯著降低(P0.01),長期PTX處理后上述指標(biāo)表達(dá)明顯增加(P0.01),但未達(dá)到6月齡組大鼠水平(P0.01)。5免疫印跡檢測結(jié)果與6月齡大鼠相比,老年24月齡大鼠肝臟Nrf2、HO-1和NQO1蛋白的表達(dá)顯著降低(P0.01),長期PTX處理后上述蛋白表達(dá)明顯增加(P0.01),但未達(dá)到6月齡組大鼠水平(P0.01)。6免疫細(xì)胞化學(xué)檢測結(jié)果與6月齡大鼠相比,老年24月齡大鼠肝臟Nrf2、HO-1和NQO1蛋白的平均光密度值(AOD)顯著降低(P0.01),長期PTX處理后上述指標(biāo)AOD值明顯增加(P0.01),但未達(dá)到6月齡組大鼠水平(P0.01)。結(jié)論:1長期應(yīng)用PTX處理能夠改善老年大鼠肝臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)和肝功能。2長期應(yīng)用PTX處理能夠改善衰老肝臟內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)。3長期應(yīng)用PTX處理能夠激活大鼠肝臟Nrf2-ARE抗氧化應(yīng)激途徑。
【學(xué)位單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類】：R575
【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
英文縮寫
前言
材料與方法
結(jié)果
附圖
附表
討論
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
綜述 肝纖維化分子機制的研究進展
    參考文獻(xiàn)
致謝
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本文編號：2836363