第一章CPA1突變在中國漢族特發(fā)性慢性胰腺炎中的分布及其作用機(jī)制研究研究背景與目的:慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是胰腺器官的慢性炎癥性疾病,最終導(dǎo)致胰腺不可逆的形態(tài)學(xué)改變和內(nèi)外分泌功能的進(jìn)行性損壞。過度飲酒是CP的首要病因,其次為分析遺傳因素前尚未發(fā)現(xiàn)明確病因的特發(fā)性CP。2013年,《自然(遺傳)》期刊報道,來自德國的一項研究首次發(fā)現(xiàn)編碼羧肽酶A1的CPA1(carboxypeptidase A1,CPA1)功能受損性突變與CP相關(guān)。功能分析結(jié)果顯示,致病性CPA1錯義突變的致病機(jī)制為突變導(dǎo)致羧肽酶A1蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)錯誤折疊,誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,大量酶蛋白被破壞后分泌減少,進(jìn)而發(fā)生胰腺炎。之后在日本的小樣本研究和波蘭、匈牙利的家系研究中均發(fā)現(xiàn)CP患者攜帶CPA1突變。然而,由于單核苷酸多態(tài)性在不同種族間具有較大差異,為證實某基因與疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān),通常需要在另一種族中再次進(jìn)行檢測。此外,并非所有測序發(fā)現(xiàn)的CPA1突變都參與CP的致病過程,每個突變都需要經(jīng)過功能學(xué)實驗才能證實是否為致病突變。為明確CPA1突變在我國人群中的分布情況,本部分研究通過靶向測序?qū)χ袊鴿h族特發(fā)性CP患者和健康對照人群中的CPA1基因進(jìn)行檢測;為明確新發(fā)突變對CP的作用情況,通過功能學(xué)實驗闡明各新發(fā)突變致病與否及其致病機(jī)制。研究方法:1、獲取1436例中國漢族特發(fā)性CP患者和1580例健康對照人群全血DNA,使用二代測序?qū)PA1外顯子區(qū)域以及外顯子/內(nèi)含子交界處序列的突變情況進(jìn)行初步鑒定,并使用一代測序進(jìn)行驗證,明確新發(fā)突變。2、以pcDNA3.1/V5-His TOPO為載體,使用TA克隆技術(shù)插入CPA1 cDNA序列,構(gòu)建野生型CPA1 cDNA質(zhì)粒。3、將新發(fā)突變通過定點突變導(dǎo)入野生型CPA1 cDNA質(zhì)粒中,構(gòu)建突變質(zhì)粒。4、將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至HEK293T細(xì)胞,48小時后,提取細(xì)胞中總RNA,并逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,使用常規(guī)PCR明確轉(zhuǎn)錄本序列,使用實時定量PCR比較突變型與野生型質(zhì)粒的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平。5、通過實時定量PCR技術(shù),比較突變型與野生型質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物Bip(HSPA5)和XBP1表達(dá)差異,明確突變質(zhì)粒是否誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。6、通過蛋白免疫印跡實驗,比較突變型與野生型質(zhì)粒蛋白表達(dá)水平,明確突變質(zhì)粒對蛋白表達(dá)量的影響。研究結(jié)果:1、在中國漢族特發(fā)性CP患者和健康對照人群中共檢測出26種雜合子罕見錯義突變,新發(fā)突變8種,其中特發(fā)性CP患者攜帶7種,分別為c.118AC、c.344AG、c.446GT、c.542GA、c.661AG、c.693CG、c.1213CG。2、成功構(gòu)建野生型CPA1 cDNA質(zhì)粒,成功構(gòu)建攜帶新發(fā)突變的突變質(zhì)粒。3、野生型CPA1 cDNA質(zhì)粒表達(dá)正常轉(zhuǎn)錄本,突變質(zhì)粒表達(dá)含突變位點的轉(zhuǎn)錄本。4、各突變質(zhì)粒的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)量與野生型質(zhì)粒無明顯差異。5、c.446GT、c.693CG、c.1213CG的Bip(HSPA5)和XBP1表達(dá)量明顯升高,其余突變質(zhì)粒的Bip(HSPA5)和XBP1表達(dá)量與野生型質(zhì)粒無明顯差異,說明c.446GT、c.693CG、c.1213CG誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,其余突變不誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。6、c.446GT、c.693CG、c.1213CG的蛋白表達(dá)量明顯降低,其余突變質(zhì)粒的蛋白表達(dá)量與野生型質(zhì)粒無明顯差異,結(jié)合上述研究結(jié)果,說明c.446GT、c.693CG、c.1213CG因誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致大量酶蛋白被破壞后表達(dá)減少,與CP致病相關(guān);其余新發(fā)突變c.118AC、c.344AG、c.542GA、c.661AG對CP無致病作用。研究結(jié)論:1、中國漢族人群中特發(fā)性慢性胰腺炎患者的遺傳背景與歐洲人群有很大不同,CPA1突變具有明顯的種族特異性。2、在中國漢族人群中檢測出的新發(fā)突變,部分因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致大量酶蛋白被破壞后表達(dá)減少,參與慢性胰腺炎的致病。第二章CPA1功能缺失型突變在慢性胰腺炎中的作用機(jī)制研究研究背景與目的:既往發(fā)現(xiàn)多種基因參與了慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)的致病過程,Nemeth等制作了CP相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫http://www.pancreasgenetics.org/,收錄了PRSS1、PRSS2、SPINK1、CTRC、CPA1五種CP相關(guān)基因的信息。目前已發(fā)現(xiàn)CP患者攜帶的CPA1非同義突變包括錯義突變、無義突變、移碼突變、剪接位點突變。不同于單個氨基酸改變的錯義突變,功能缺失型突變(即無義突變、移碼突變和剪接位點突變)造成讀碼情況大范圍改變,轉(zhuǎn)錄出的異常mRNA和翻譯出的異常蛋白與正常相比有很大差異。致病性CPA1突變觸發(fā)胰腺炎的前提是表達(dá)足量羧肽酶A1蛋白,蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)錯誤折疊后在細(xì)胞內(nèi)積聚,誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,大量酶蛋白被破壞后分泌減少,進(jìn)而發(fā)生胰腺炎。而功能缺失型突變表達(dá)的異常mRNA可能會誘導(dǎo)無義介導(dǎo)的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay,NMD),清除此類異常mRNA,防止翻譯出大量結(jié)構(gòu)和功能異常的蛋白。因此,我們推測CPA1功能缺失型突變由于NMD從而導(dǎo)致mRNA和蛋白產(chǎn)量顯著減少,不足以誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,與CP的致病作用無關(guān)。為明確CPA1功能缺失型突變在CP中的作用,本部分研究通過CP相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫篩選出此類突變,并通過功能學(xué)實驗和生物信息學(xué)預(yù)測軟件探討突變致病與否及其機(jī)制。研究方法:1、在CP相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫中檢索CPA1功能缺失型突變。2、以pc DNA3.1/V5-His TOPO為載體,使用TA克隆技術(shù)插入CPA1全長基因序列和c DNA序列,構(gòu)建野生型CPA1全長基因質(zhì)粒和c DNA質(zhì)粒;以p ET01為載體,使用In-Fusion克隆技術(shù)插入CPA1外顯子3及其鄰近序列和外顯子9及其鄰近序列,構(gòu)建野生型CPA1 minigene質(zhì)粒。3、將無義突變通過定點突變導(dǎo)入野生型CPA1 c DNA質(zhì)粒中,將剪接位點突變通過定點突變導(dǎo)入野生型CPA1 minigene質(zhì)粒中,構(gòu)建突變質(zhì)粒。4、將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至HEK293T細(xì)胞,48小時后,提取細(xì)胞中總RNA,并逆轉(zhuǎn)錄為c DNA,使用常規(guī)PCR明確無義突變質(zhì)粒和剪接位點突變質(zhì)粒的轉(zhuǎn)錄本序列。5、針對無義突變,使用實時定量PCR比較突變型與野生型質(zhì)粒的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平、突變質(zhì)粒轉(zhuǎn)錄本在使用NMD抑制劑放線菌酮前后表達(dá)量的差異、突變型與野生型質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物Bip(HSPA5)和XBP1表達(dá)差異,明確突變質(zhì)粒是否受NMD作用、是否誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。6、針對無義突變,通過蛋白免疫印跡實驗,比較突變型與野生型質(zhì)粒蛋白表達(dá)水平,明確突變質(zhì)粒對蛋白表達(dá)量的影響。7、針對剪接位點突變,使用Alamut Visual軟件預(yù)測突變對前體mRNA剪接作用的影響。研究結(jié)果:1、分析CP相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫中關(guān)于CPA1基因的既往研究后,獲取了CPA1功能缺失型突變,包括無義突變c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA和剪接位點突變c.148-1GA、c.1072+1GT、c.1073-2AG。2、成功構(gòu)建野生型質(zhì)粒,使用野生型CPA1 c DNA質(zhì)粒構(gòu)建c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA的突變質(zhì)粒,使用野生型CPA1 minigene質(zhì)粒構(gòu)建c.148-1GA、c.1072+1GT的突變質(zhì)粒。3、無義突變c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA的質(zhì)粒表達(dá)含突變位點的轉(zhuǎn)錄本;剪接位點突變c.148-1GA導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄本缺失外顯子3前65 bp序列,c.1072+1GT導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄本外顯子9跳躍。4、無義突變c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA的質(zhì)粒轉(zhuǎn)錄本表達(dá)量減少,在使用NMD抑制劑放線菌酮后表達(dá)量升高,說明突變質(zhì)粒轉(zhuǎn)錄本表達(dá)受NMD作用而減少;Bip(HSPA5)和XBP1表達(dá)量減少,說明突變質(zhì)粒不誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。5、無義突變c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA的蛋白表達(dá)量明顯降低,結(jié)合上述研究結(jié)果,為轉(zhuǎn)錄本表達(dá)量減少所致,與誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致蛋白破壞無關(guān),說明突變對CP無致病作用。6、剪接位點突變c.148-1GA、c.1072+1GT使終止密碼子提前出現(xiàn),推測其轉(zhuǎn)錄本因NMD作用而表達(dá)降低,翻譯產(chǎn)物不足以誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,與CP的致病作用無關(guān)。7、Alamut Visual軟件預(yù)測剪接位點突變后失去剪接功能,但不能準(zhǔn)確預(yù)測突變后新出現(xiàn)的剪接位點。研究結(jié)論:1、CPA1功能缺失型突變(包括無義突變和剪接位點突變)的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)因無義介導(dǎo)的mRNA降解而減少,翻譯出的異常蛋白含量不足以誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,與慢性胰腺炎的致病作用無關(guān)。2、生物信息學(xué)預(yù)測軟件尚不能準(zhǔn)確預(yù)測剪接位點突變后的剪接情況,功能學(xué)實驗仍是目前的金標(biāo)準(zhǔn)。第三章剪接供體位點GTGC突變后表達(dá)情況及其在慢性胰腺炎相關(guān)基因中的應(yīng)用研究背景與目的:編碼基因的表達(dá)需要經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯兩大過程。轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的前體mRNA需要經(jīng)過剪接作用去除內(nèi)含子,形成成熟mRNA,才可以進(jìn)行下一步的翻譯。外顯子最后3 nt序列與緊隨其后的U2型內(nèi)含子前6 nt序列共同組成的U2型剪接供體位點(splice donor site,SDS)9 nt序列相對保守,此序列中位于內(nèi)含子前兩位的GU(GU為RNA上的序列,對應(yīng)基因上的序列為GT)對于剪接位點識別和剪接過程具有重要作用。中國漢族慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)患者中攜帶最多的突變?yōu)镾PINK1內(nèi)含子3上+2位的T突變?yōu)镃(表示為IVS3+2TC或c.194+2TC),此突變?yōu)榧艚游稽c突變,導(dǎo)致SDS上的GT被GC替代(稱為SDS GTGC突變),除發(fā)生異常剪接外,仍然可以通過正常剪接表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本,保留翻譯出正常蛋白的功能。除CP中的SPINK1外,某些疾病相關(guān)基因的SDS GTGC突變后也能表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本,但此現(xiàn)象在整個人類基因組中的情況至今尚未知曉,目前在CP中關(guān)于SDS GTGC突變的研究也僅限于SPINK1的IVS3+2TC,其他CP相關(guān)基因(PRSS1、PRSS2、CTRC、CPA1)在發(fā)生此類突變后的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)情況尚未報道。發(fā)現(xiàn)CP相關(guān)基因SDS GTGC突變后仍能表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本的突變位點,將有助于準(zhǔn)確理解此突變導(dǎo)致的臨床意義,為CP的臨床診療提供巨大幫助。本部分研究通過整合在體數(shù)據(jù)集和體外數(shù)據(jù)集的結(jié)果,明確人類基因組中SDS GTGC突變產(chǎn)生野生型轉(zhuǎn)錄本的情況;通過SDS 9 nt序列分析圖,預(yù)測CP相關(guān)基因SDS GTGC突變對剪接作用和臨床表型的影響。研究方法:1、檢索人類基因突變數(shù)據(jù)庫專業(yè)版中記錄的致病SDS GTGC突變,將其作為在體數(shù)據(jù)集,得知SDS GTGC突變產(chǎn)生野生型轉(zhuǎn)錄本的發(fā)生頻率及其表達(dá)水平。2、以pc DNA3.1/V5-His TOPO為載體,使用TA克隆技術(shù)插入全長基因序列;以pc DNA3.1(+)為載體,使用In-Fusion克隆技術(shù)插入全長基因序列,構(gòu)建野生型全長基因質(zhì)粒。3、將SDS GTGC突變通過定點突變導(dǎo)入野生型全長基因質(zhì)粒中,構(gòu)建突變質(zhì)粒。4、將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至HEK293T細(xì)胞,48小時后,提取細(xì)胞中總RNA,并逆轉(zhuǎn)錄為c DNA,使用常規(guī)PCR明確突變質(zhì)粒的野生型轉(zhuǎn)錄本表達(dá)情況,作為體外數(shù)據(jù)集。5、整合上述兩個數(shù)據(jù)集的結(jié)果并繪制SDS 9 nt序列分析圖,預(yù)測CP相關(guān)基因SDS GTGC突變對剪接作用和臨床表型的影響。研究結(jié)果:1、在體數(shù)據(jù)集45個致病SDS GTGC突變中7個(15.6%)表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本,體外數(shù)據(jù)集103個SDS GTGC突變中19個(18.4%)表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本。2、體外數(shù)據(jù)集中的功能實驗證實SPINK1 IVS3+2TC可以表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本而PRSS2的4個SDS GTGC突變均不能表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本。3、序列分析圖顯示,SDS GTGC突變后能表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本的SDS 9 nt序列與U1 sn RNA上的5'端序列具有更強(qiáng)的互補(bǔ)性,并存在保守序列ag GUAAG。4、結(jié)合序列分析圖的結(jié)果,預(yù)測CPA1 IVS5+2TC和CTRC IVS2+2TC能表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本而PRSS1的4個SDS GTGC突變均不能表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本。研究結(jié)論:1、剪接供體位點GT突變成GC后,仍有部分突變能產(chǎn)生野生型轉(zhuǎn)錄本。2、慢性胰腺炎相關(guān)基因剪接供體位點GTGC突變后,部分可以表達(dá)野生型轉(zhuǎn)錄本,保留產(chǎn)生正常蛋白的功能,其臨床癥狀較輕,預(yù)后較好。
【學(xué)位單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R576
【部分圖文】：

圖 1-1 突變質(zhì)粒轉(zhuǎn)錄本相對表達(dá)量變質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)情況量 PCR，比較新發(fā)突變質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表表達(dá)量之間的差異。以野生型質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)，c.118A>C、c.344A>G、c.446G>T、c.542G>A、c.6613C>G 突變質(zhì)粒的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物 Bip（HSPA55%、103.70%±21.26%、214.99%±49.67%、108.03%0%±35.23%、267.21%±37.96%、263.39%±17.39對表達(dá)量分別為 108.46%±19.70%、109.99%±2±18.75%、105.86%±36.66%、144.11%±46.57%、，如圖 1-2 所示。除陽性對照 c.768C>G 外，c.446p（HSPA5）和 XBP1 表達(dá)量明顯升高，其余突變質(zhì)粒野生型質(zhì)粒無明顯差異。

圖 1-1 突變質(zhì)粒轉(zhuǎn)錄本相對表達(dá)量（五）新發(fā)突變質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)情況通過實時定量 PCR，比較新發(fā)突變質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)量與野生型質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)量之間的差異。以野生型質(zhì)粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)量為參照（設(shè)定值為 100），c.118A>C、c.344A>G、c.446G>T、c.542G>A、c.661A>G、c.693C>G、c.768C>G、c.1213C>G 突變質(zhì)粒的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物 Bip（HSPA5）相對表達(dá)量分別為 96.43%±32.65%、103.70%±21.26%、214.99%±49.67%、108.03%±34.93%、115.6±26.55%、178.00%±35.23%、267.21%±37.96%、263.39%±17.39%；另一內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物 XBP1 相對表達(dá)量分別為 108.46%±19.70%、109.99%±20.77%、228.10%±53.09%、101.47%±18.75%、105.86%±36.66%、144.11%±46.57%、220.38%±15.54%227.07%±31.53%，如圖 1-2 所示。除陽性對照 c.768C>G 外，c.446G>T、c.693C>G、c.1213C>G 的 Bip（HSPA5）和 XBP1 表達(dá)量明顯升高，其余突變質(zhì)粒的 Bip（HSPA5）和 XBP1 表達(dá)量與野生型質(zhì)粒無明顯差異。

（六）新發(fā)突變質(zhì)粒蛋白表達(dá)情況通過蛋白免疫印跡實驗，比較新發(fā)突變質(zhì)粒蛋白表達(dá)量與野生型質(zhì)粒蛋白表達(dá)量之間的差異，如圖1-3所示，除陽性對照c.768C>G外，c.446G>T、c.693C>G、c.1213C>G的蛋白表達(dá)量明顯降低，其余突變質(zhì)粒的蛋白表達(dá)量與野生型質(zhì)粒無明顯差異。圖 1-3 突變質(zhì)粒蛋白表達(dá)量（七）明確新發(fā)突變質(zhì)粒的突變類型通過上述實驗，明確了表 1-1 中 ICP 患者攜帶的 7 種新發(fā)突變致病與否及其致病機(jī)制：c.118A>C、c.344A>G、c.542G>A、c.661A>G 不致��；c.446G>T、c.693C>G、c.1213C>G 因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致蛋白表達(dá)降低，與 CP 發(fā)病相關(guān)，詳見表 1-3。表 1-3 中國漢族特發(fā)性慢性胰腺炎患者新發(fā)突變致病情況外顯子 堿基改變 氨基酸改變 ICP 患者數(shù) 對照人群數(shù) 致病情況2 c.[118A>C];[=] p.Lys40Gln 1 0 不致病3 c

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1 龍躍;;慢性胰腺炎痛的發(fā)生機(jī)制[A];中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會第十屆學(xué)術(shù)年會論文集[C];2013年

2 賴雅敏;錢家鳴;李景南;郭濤;楊愛明;;慢性胰腺炎不同治療方式的療效及預(yù)后的比較[A];第九次全國消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會議專題報告論文集[C];2009年

3 葉萍;;慢性胰腺炎兒童的發(fā)病因素探討[A];中華醫(yī)學(xué)會第十五次全國兒科學(xué)術(shù)大會論文匯編（上冊）[C];2010年

4 林琳;王彥;魏瑋;;慢性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展綜述[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會第二十三次全國脾胃病學(xué)術(shù)交流會論文匯編[C];2011年

5 金震東;王凱旋;;慢性胰腺炎的疼痛治療[A];2012中國消化系疾病學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2012年

6 王春暉;唐承薇;;慢性胰腺炎炎性占位的診斷及處理[A];2012中國消化系疾病學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2012年

7 廖永暉;李云慶;;脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞及其死亡受體3參與慢性胰腺炎大鼠的機(jī)械性痛覺敏化[A];中國解剖學(xué)會2013年年會論文文摘匯編[C];2013年

8 蔣唯松;龔彪;王偉;;ERCP在兒童慢性胰腺炎中的診治體會[A];第七屆全國ERCP學(xué)術(shù)研討會暨2014膽胰疾病內(nèi)鏡診療新技術(shù)論壇大會資料匯編[C];2014年

9 孫振興;李兆申;許國銘;程文芳;袁偉建;王洪波;;慢性胰腺炎ERCP的X線表現(xiàn)[A];中華醫(yī)學(xué)會第10屆全國胰腺外科學(xué)術(shù)研討會論文匯編[C];2004年

10 許國銘;徐肇敏;;歡迎詞[A];2005年全國慢性胰腺炎學(xué)術(shù)大會專集[C];2005年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 陜西省人民醫(yī)院 蘭景軒;慢性胰腺炎患者的飲食調(diào)理[N];家庭醫(yī)生報;2003年

2 高級營養(yǎng)師 唐興芬;慢性胰腺炎的飲食調(diào)整[N];廣東科技報;2008年

3 本報記者 王建影;傳統(tǒng)方劑降伏慢性胰腺炎[N];保健時報;2004年

4 ;患有慢性胰腺炎該注意什么問題[N];家庭醫(yī)生報;2005年

5 陶春祥;慢性胰腺炎的中藥治療[N];中國醫(yī)藥報;2000年

6 李兆申;慢性胰腺炎也能用內(nèi)鏡治療[N];健康報;2006年

7 王 敬;慢性胰腺炎[N];中國中醫(yī)藥報;2006年

8 記者 衣曉峰 通訊員 朱國忠;經(jīng)內(nèi)鏡治愈慢性胰腺炎[N];健康報;2001年

9 羅玉菊;慢性胰腺炎會引起胰腺癌嗎？[N];大眾衛(wèi)生報;2007年

10 福如海;慢性胰腺炎患者的家庭護(hù)理[N];大眾衛(wèi)生報;2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 林金歡;CPA1突變和剪接供體位點突變在慢性胰腺炎中的功能及其機(jī)制研究[D];中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

2 肖園;中國兒童慢性胰腺炎遺傳易感性及臨床研究[D];上海交通大學(xué);2016年

3 曾祥鵬;Dasatinib對實驗小鼠慢性胰腺炎的治療效果及分子機(jī)制研究[D];中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

4 陳清宇;人胰液差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

5 王東盛;PDGF及其受體在慢性胰腺炎胰腺纖維化機(jī)制中的作用及其對策的研究[D];山東大學(xué);2006年

6 梁泉;慢性胰腺炎與胰島β細(xì)胞K_（ATP）通道相關(guān)性研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2007年

7 王偉;青少年慢性胰腺炎患者的臨床資料分析及青少年特發(fā)性慢性胰腺炎相關(guān)基因突變的初步篩查[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年

8 邊云;基于因子分析多元有序Logistic回歸對慢性胰腺炎分級診斷模型的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

9 張潔;Notch信號通路在慢性胰腺炎誘導(dǎo)胰腺癌發(fā)生過程中的作用機(jī)制[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

10 韓朝飛;自身免疫性胰腺炎1例報道并國內(nèi)病例薈萃分析[D];中南大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王燕燕;慢性胰腺炎患者住院人數(shù)的時間序列分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

2 汪洋;慢性胰腺炎CTRC基因突變篩選及功能研究[D];電子科技大學(xué);2019年

3 劉爽;中西醫(yī)結(jié)合治療慢性胰腺炎療效的和Meta分析[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2019年

4 劉美佳;清瀉郁熱行氣消脹法治療肝郁化火型慢性胰腺炎的療效評價[D];黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院;2019年

5 杜文軒;慢性胰腺炎與非慢性胰腺炎患者小腸細(xì)菌過度生長發(fā)生率比較的meta分析和系統(tǒng)評價[D];山西醫(yī)科大學(xué);2019年

6 王付強(qiáng);低創(chuàng)手術(shù)治療胰頭良性病變的臨床分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2019年

7 唐欣穎;我國慢性胰腺炎主要致病基因的突變分布及其臨床意義[D];中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

8 何林;異甘草素在緩解實驗小鼠慢性胰腺炎中的分子機(jī)制研究[D];中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

9 李璇;腸道菌群紊亂對慢性胰腺炎的影響及機(jī)制研究[D];江南大學(xué);2019年

10 張心磊;丹參注射液對大鼠慢性胰腺炎模型血清細(xì)胞因子TGF-β1、TNF-α及IL-6的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號：2816824