發(fā)布時間：2020-08-28 07:13

SRC-3作為類固醇激素受體輔激活子家族的成員,對機體的多種生物學功能具有重要作用,其中可以通過抑制脂多糖刺激的機體炎癥反應來發(fā)揮免疫調(diào)控作用,但是目前還不清楚SRC-3是否在機體膿毒癥的發(fā)生中也具有調(diào)控作用。我們建立了小鼠腹膜炎模型,通過對SRC-3基因敲除小鼠的研究表明,SRC-3的缺失會導致機體在感染大腸桿菌后產(chǎn)生強烈的炎癥反應并導致機體對細菌清除能力的降低,進一步對小鼠腹腔巨噬細胞的研究發(fā)現(xiàn)SRC-3與巨噬細胞的表面受體SR-A、抗氧化酶Catalase及抗凋亡蛋白Bcl-2、cIAP-2及cFLIP_L的表達具有相關(guān)性,從而影響巨噬細胞對細菌的吞噬活性及細胞的凋亡程度,這些都表明SRC-3不僅對細菌感染后機體的炎癥反應有重要的調(diào)控作用,也能有效的增強機體對細菌的清除能力,從而在機體發(fā)生腹膜炎的過程中起到保護作用。另外,我們構(gòu)建了一個方便高效篩選抗炎藥物的報告系統(tǒng),并以其為平臺成功地篩選到了一種化合物一環(huán)氧二烯(Mycoepoxydiene,MycoE),它在體內(nèi)體外都能有效抑制脂多糖刺激的炎癥反應,但相關(guān)機制有待進一步的研究。我們的工作為以后進一步揭示膿毒癥的發(fā)病機制提供了一定的理論依據(jù),也為開發(fā)有效治療膿毒癥的藥物提供了新的思路。
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R572
【圖文】：

圖l·3非固醇類激素受體作用機制模式圖，參考 eheneta一，2008[4] Fig.1.3ThemechanismofnonsteroidalligandsrecePtor另外，如圖1.4所示，核受體如GR、LXR和PRAR等也可以抑制Aetivatorprotein一l(AP一l)、Nuc一 earfaetor沼(NF-沼)等轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性，稱為轉(zhuǎn)錄阻遏作用(Transrepression)。如地塞米松(Dexamethasone)等糖皮質(zhì)激素通過與GR結(jié)合使GR形成二聚體，但是二聚化的GR不直接與DNA結(jié)合而是通過DBD7

1.5PPAR、LXR及GR對巨噬細胞炎癥反應的抑制作用模式圖，引etal.，20()4[5]TH:促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenoeortieotropiehormone);FFAs:游離脂肪酸eid);IFN下二干擾素y(Interferon丫);LpS:脂多糖(Lipopolysaeeharide);T胞(Thelpercen)。糖皮質(zhì)激素等GR的配體是通過下丘腦一垂體一腎上腺途，因此GR可對機體進行系統(tǒng)性調(diào)控，而PPAR及LXR的配體主要是機體局部組從而發(fā)揮局部調(diào)控作用。ig.1.5Inhibitionofi心annnatoryresPonseinmaeroPhagebyPPAR，GR5.1GR目前己有大量報道GR的內(nèi)源配體或人工合成激活劑能有效的抑制的炎癥反應1231，也有報道糖皮質(zhì)激素也可誘導胸腺細胞的凋亡[24]。

圖1.6GR轉(zhuǎn)錄阻遏作用的信號特異性，引自G一assetal.，2006[2，]F:p干擾素TIR結(jié)構(gòu)域接頭蛋白(TIRdolnaineon面ningad叩torindueingIFNp);樣分化因子初次應答基因55(M”loiddifferentiationprirr以ryresponse羅ne88);誘導應答元件(hiteri免ronstimulatedresPonseele叱nt);IRF3:干擾素調(diào)節(jié)因子(Ilato叮faetor3)。TLR吸T認9通過MyDss激活哪一忍并釋放p65(NF·比亞基)，P6而激活基因轉(zhuǎn)錄，而TLR3通過TRIF途徑激活基因表達，不需要P65與IRF3的相以GR通過阻斷P65與IRF3的結(jié)合而抑制T以4及TLRg通路，但對T以3通路無影ig.1.6ModelsofsignalsPee價erePression成i心anunatoryresPonsegeGR

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本文編號：2807277