【摘要】： 膽結石是臨床上一種常見病、多發(fā)病,易受各種因素的影響而反復發(fā)作,近年來其發(fā)病率呈不斷上升趨勢,目前臨床應用的口服抗結石藥物品種少,有效率低,療程長,且容易復發(fā)。脂肪酸膽酸結合物(fatty acid bile acidconjugates,FABACs)是由一系列飽和直鏈脂肪酸與膽酸在3位通過酰胺鍵結合的眾多分子組成的一個新的家族,研究證實該結合物在體內外均具有抗結石的作用。 本研究首次采用計算機輔助生物計算方法針對FABACs制備方法進行改造,通過連接子(氨基酸)將脂肪酸連接到膽酸載體上,并得到系列FABACs的衍生物(EBHU18、EBHC18、EBHU20、EBHC20)。本實驗通過高脂飲食使C57BL/6小鼠體內出現(xiàn)膽固醇結石以及形成脂肪肝模型,經(jīng)偏振光測試、紅外光譜分析、蘇木精—伊紅染色、鋨酸脂肪染色等方法,篩選出衍生物EBHU18療效優(yōu)于其他藥物。將不同劑量的EBHU18用于C57BL/6小鼠預防及治療膽結石、脂肪肝,經(jīng)實驗證實該衍生物對預防、治療膽結石及脂肪肝具有一定療效。 本研究首次將FABACs衍生物的抗結石活性進行體內研究,為該類藥物的臨床前研究和臨床使用提供了重要的理論基礎、技術路線以及實驗方法。同時,研制具有我國自主知識產(chǎn)權的抗結石新藥,具有十分重要的社會意義,也必將產(chǎn)生極大的經(jīng)濟效益。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R575.62
【圖文】：

圖1肝臟代謝脂肪酸示意圖膽結石雖在膽囊形成，然而參與成石的成分主要在肝臟分泌，肝細胞具有調節(jié)分泌膽汁脂類的精確機制及膽汁生成功能。研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞小管膜存在ATP結合盒 (ATpbindingcase一settle，ABc)轉運器，負責膽汁脂類成分從小管內側向外側轉運[2]。轉運膽汁酸的是 Abcbnl3]。轉運磷脂的Abcb4，又稱多藥耐藥3P糖蛋白(MDR3)，轉運膽固醇為Abcgs和Abcgs共同轉運器[4]。膽固醇載體蛋白 2(sterolearrierprote訪2，sePZ)是一種可溶性脂質轉運蛋白，參與肝細胞內膽固醇向微管膜的轉運，提高膽固醇從溶酶體膜轉運到線粒體膜的速率，作為膽固醇代謝的調節(jié)因子，參與了膽固醇的生物合成和膽固醇向膽汁酸、膽固醇酷及類固醇激素的轉化;另一方面作為膽固醇轉運器，參與細胞內質網(wǎng)膽固醇的轉運，并能將肝臟新合成的膽固醇直接從內質網(wǎng)快速轉運至膽汁促進成石性膽汁的分泌及結石的形成[5.6在膽固

凝聚形成成熟的結石。Fickert等〔’3，’41通過對易成石鼠和不易成石鼠的對比研究發(fā)現(xiàn)膽管膜側的膽鹽轉運子(BSEP，MRP2)對膽汁中的膽固醇過飽和有重要的作用(圖2)。石jle摻 Mix.dMic.l舀e圖2膽鹽轉運因子BESP介導磷脂轉運示意圖

膽固醇經(jīng)肝臟代謝進入膽汁途徑

【參考文獻】

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本文編號：2807080