【摘要】：研究目的 1、觀察HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平及其與肝功能損傷程度、HBVDNA定量及HBeAg定量的相關(guān)性,探討Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎免疫防御中的抗病毒效應(yīng),為選擇抗病毒治療時(shí)機(jī)提供參考。 2、觀察替比夫定治療后HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子水平變化規(guī)律,探討替比夫定治療對(duì)機(jī)體免疫功能的影響,為抗病毒治療預(yù)后提供參考。 研究方法 1、收集2009年10月至2011年1月在山東大學(xué)第二醫(yī)院及天津市傳染病醫(yī)院就診的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎病例的臨床資料,記錄基線時(shí)血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、HBeAg定量、HBVDNA載量、凝血酶原活動(dòng)度等指標(biāo),分別依據(jù)肝功能損傷程度、HBVDNA復(fù)制水平和HBeAg定量進(jìn)行分組。以同期健康成人20例作為對(duì)照組。 2、全部入組患者均接受替比夫定600mg/日抗病毒治療,療程48周；記錄治療12周、24周及48周時(shí)各時(shí)相點(diǎn)血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、HBeAg定量、HBVDNA載量及凝血酶原活動(dòng)度等臨床指標(biāo)了解應(yīng)答情況。 3、采集治療前、治療12周、24周及48周時(shí)血清,-20℃凍存。 4、采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血清Thl型細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α和Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-10的水平,比較慢性乙型肝炎患者不同肝功能損傷程度、不同HBVDNA復(fù)制水平和不同HBeAg定量組別細(xì)胞因子表達(dá)水平的差異以及替比夫定治療后血清Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的變化規(guī)律。 5、應(yīng)用spss17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 研究結(jié)果 1、共入組患者58名,依肝功能損傷程度輕、中、重度分組分別為14例、24例、20例；依HBVDNA復(fù)制水平高、中、低分組分別為16例、25例、17例；依HBeAg定量高、中、低分組分別為16例、24例、18例； 2、不同肝功能損傷程度分組細(xì)胞因子水平:IFN-γ水平(pg/ml):重度組(31.94)、中度組(25.19)和輕度組(24.53)均低于對(duì)照組(35.65),重度組高于輕、中度組(均p0.05),輕度組及中度組之間無(wú)顯著差異。TNF-α水平(pg/ml):重度組(7.58)、中度組(7.43)、輕度組(7.49)和對(duì)照組(7.95)之間無(wú)顯著差異。IL-4水平(pg/ml):重度組(40.77)和對(duì)照組(43.83)均低于中度組(46.84)和輕度組(52.13)(均p0.05),重度組與對(duì)照組之間無(wú)顯著差異,輕度組與中度組之間無(wú)顯著差異。IL-10水平(pg/ml):重度組(51.28)和對(duì)照組(51.08)均低于中度組(56.47)和輕度組(54.68)(均p0.05),重度組與對(duì)照組之間無(wú)顯著差異,輕度組與中度組之間無(wú)顯著差異。 3、依不同HBVDNA復(fù)制水平分組細(xì)胞因子水平：IFN-γ水平(pg/ml):高水平組(26.86)、中水平組(25.15)和低水平組(23.18),各組之間無(wú)顯著差異。TNF-α水平(pg/ml):高水平組(7.22)、中水平組(7.28)和低水平組(7.70),各組之間無(wú)顯著差異。IL-4水平(pg/ml)高水平組(44.64)、中水平組(42.96)和低水平組(41.90),各組之間無(wú)顯著差異。IL-10水平(pg/ml)高水平組(57.92)、中水平組(56.53)和低水平組(56.07),各組之間無(wú)顯著差異。 4、依不同HBeAg定量分組細(xì)胞因子水平：IFN-γ水平(pg/ml):高定量組(30.21)、中定量組(30.50)和低定量組(35.22),各組之間無(wú)顯著差異。TNF-α水平(pg/ml):高定量組(7.36)、中定量組(8.02)和低定量組(8.12),各組之間無(wú)顯著差異。IL-4水平(pg/ml):高定量組(47.36)、中定量組(44.85)和低定量組(44.21),各組之間無(wú)顯著差異。IL-10水平(pg/ml):高定量組(51.75)、中定量組(48.67)和低定量組(46.74),各組之間無(wú)顯著差異。 5、肝功能損傷程度與IFN-γ水平呈正相關(guān)(r=0.59p0.05),與TNF-α水平無(wú)相關(guān)性(r=0.10p0.05),與IL-4(r=-0.479p0.05)和IL-10水平(r=-0.24p0.05)呈負(fù)相關(guān)； 6、替比夫定治療48周后應(yīng)答情況全部58例患者均取得不同程度的應(yīng)答,沒有無(wú)應(yīng)答的患者,其中取得完全應(yīng)答15例(25.86%),部分應(yīng)答43例(74.14%)。不同肝功能損傷程度組別的完全應(yīng)答情況：重度組完全應(yīng)答11例(55.00%),高于輕度組1例(7.10%)和中度組3例(8.33%),三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=27.03p0.05)。不同HBVDNA復(fù)制水平組別的完全應(yīng)答情況：低水平組完全應(yīng)答10例(58.82%),高于高水平組2例(12.5%)和中水平組3例(12.00%),三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=29.10p0.05)。不同HBeAg定量組別完全應(yīng)答情況：低定量組完全應(yīng)答12例(75.00%),高于高定量組1例(5.56%)和中定量組2例(8.33%),三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=39.03p0.05)。完全應(yīng)答組患者治療后IFN-γ(z12=-4.62,z24=-4.68,z48=-5.06)水平逐漸升高,IL-4(z24＝-3.28,z48=-4.05)和IL-10(z24=-3.31,z48=-4.12)水平逐漸下降,變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.05),TNF-α水平治療后無(wú)顯著變化。部分應(yīng)答組治療后細(xì)胞因子水平均無(wú)顯著變化。 7、不同肝功能損傷程度組別治療后細(xì)胞因子水平：IFN-γ水平：重度組于治療12周時(shí)顯著升高(25.31)(z=-4.68,p0.05),治療24周時(shí)進(jìn)一步升高(26.27)(z=-4.65,p0.05),至48周時(shí)仍維持在較高的水平(27.35)(z=-5.11,p0.05),治療前后水平變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,輕、中度組無(wú)明顯變化。TNF-α (pg/ml)水平：輕、中及重度組治療后無(wú)明顯變化。IL-4(pg/ml)水平：重度組治療后12周時(shí)無(wú)明顯變化(z=-0.78,p0.05),治療24周時(shí)較前下降(z＝-3.73,p0.05),至48周時(shí)仍維持在較低的水平(z=-3.06,p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,輕、中度組無(wú)明顯變化。IL-10(pg/ml)水平：重度組治療12周時(shí)無(wú)明顯變化(z=-0.22,p0.05),治療24周時(shí)較前下降(z＝-3.33,p0.05),至48周時(shí)仍維持在較低的水平(z=-2.25,p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,輕、中度組無(wú)明顯變化。 8、不同HBVDNA復(fù)制水平組別治療后細(xì)胞因子水平：IFN-γ(pg/ml)水平：HBVDNA低水平組治療后逐漸升高(分別為z12=-2.19、z24＝-2.29、z48=-2.91),變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.05),高及中水平組無(wú)明顯變化。TNF-α(pg/ml)水平：HBVDNA高、中及低水平組治療后無(wú)明顯變化。IL-4(pg/ml)水平：HBVDNA低水平組治療后逐漸下降(分別為z12=-2.43、z24=-2.26、z48=-2.33),變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.05),高及中水平組無(wú)明顯變化。IL-10水平：HBVDNA低水平組治療后逐漸下降(分別為z12=-2.02、z24=-2.15、z48=-2.02),變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.05),高及中水平組無(wú)明顯變化。 9、不同HBeAg定量組別治療后細(xì)胞因子水平：IFN-γ (pg/ml)水平：HBeAg低定量組治療后逐漸升高(分別為z12=-2.05、z24=-2.22、z48=-2.26),變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.05),高及中定量組無(wú)明顯變化。TNF-α(pg/ml)水平：HBeAg高、中及低定量組治療后無(wú)明顯變化。IL-4(pg/ml)水平：HBeAg低定量組治療逐漸下降(分別為z12=-2.22、z24=-2.36、z48=-2.22),變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.05),高及中定量組無(wú)明顯變化。IL-10(pg/ml)水平：HBeAg低定量組治療后逐漸下降(分別為z12=-2.07、z24=-1.99、z48=-2.22),變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均p0.05)；高及中定量組無(wú)明顯變化。 研究結(jié)論 1、HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者不同肝功能損傷程度組Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平存在差異,肝功能損傷程度與IFN-γ水平呈正相關(guān),與TNF-α水平無(wú)相關(guān)性,與IL-4水平和IL-10水平呈負(fù)相關(guān)。不同HBVDNA復(fù)制水平組和不同HBeAg定量組Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平無(wú)顯著差異。Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子水平可以反應(yīng)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的免疫狀態(tài),可以作為選擇抗病毒治療時(shí)機(jī)的免疫學(xué)參考指標(biāo)。 2、經(jīng)替比夫定抗病毒治療,肝功能損傷程度重、HBVDNA低水平復(fù)制、HBeAg定量低的患者應(yīng)答程度較好。治療后肝功能損傷重度組、HBVDNA復(fù)制低水平組、HBeAg低定量組IFN-γ水平較前升高,IL-4和IL-10水平較前下降,與肝功能損傷輕和中度組、HBVDNA高和中水平組、HBeAg高和中定量組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF-α水平無(wú)明顯變化。 3、替比夫定治療后取得完全應(yīng)答的患者,IFN-γ水平逐漸升高,IL-4和IL-10水平逐漸下降,TNF-α水平無(wú)顯著變化。部分應(yīng)答的患者細(xì)胞因子水平治療后均無(wú)顯著變化。治療后Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)因子水平變化可以作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。替比夫定治療取得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,可能與其具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2805382