【摘要】：一、β-連環(huán)蛋白在TNF-α和Fas誘導(dǎo)急性肝損傷中的雙重作用機(jī)制研究研究背景和目的急性肝功能衰竭是一種常見的臨床危重癥,常導(dǎo)致多器官功能衰竭,在全世界范圍內(nèi)有極高的致死率。臨床上對(duì)于急性肝損傷的治療缺乏特異性治療手段,預(yù)后不理想。盡管原位肝移植是目前治療急性肝損傷的最有效手段,但是由于供肝來(lái)源短缺、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、費(fèi)用昂貴,且術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑,也導(dǎo)致大部分患者無(wú)法接受肝移植治療。急性肝衰竭的發(fā)生機(jī)制主要包括毒性物質(zhì)直接損傷細(xì)胞器引發(fā)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致原發(fā)性肝損傷,以及肝毒性物質(zhì)刺激免疫系統(tǒng)活化引起繼發(fā)性肝損傷。因此,通過(guò)減輕細(xì)胞凋亡可作為治療急性肝損傷的新途徑。脂多糖(LPS)和D-半乳糖胺(GalN)聯(lián)合使用廣泛用于誘發(fā)小鼠急性肝損傷模型。TNF-α是在GalN/LPS模型中導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡的最重要因子。Fas誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡在免疫介導(dǎo)的肝臟疾病中起重要作用,Fas抗原在肝細(xì)胞內(nèi)高表達(dá),因而肝細(xì)胞對(duì)Fas誘導(dǎo)的肝損傷十分敏感。給予小鼠注射抗Fas抗體(Jo2)會(huì)產(chǎn)生致死性肝損傷。β-連環(huán)蛋白(β-Catenin)是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白,調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化以及凋亡。Wnt/β-Catenin信號(hào)通路的異常改變,尤其是β-Catenin的持續(xù)活化在多種腫瘤中都有發(fā)生,包括原發(fā)性肝癌。β-Catenin對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用十分復(fù)雜,在本研究室前期工作中發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞特異性敲除β-Catenin小鼠對(duì)GalN/LPS誘導(dǎo)的肝損傷敏感性降低,而對(duì)Jo2誘導(dǎo)的肝損傷反應(yīng)加重。β-Catenin在兩種肝毒性藥物誘導(dǎo)肝損傷過(guò)程中發(fā)揮雙重作用的機(jī)制還不清楚。本課題研究將利用肝細(xì)胞特異性β-Catenin敲除小鼠以及過(guò)表達(dá)β-Catenin的 Hepal6細(xì)胞系從體內(nèi)外兩方面對(duì)β-Catenin在急性肝損傷中的作用進(jìn)行再一步驗(yàn)證,并探討其發(fā)揮雙重作用的機(jī)制。材料和方法1.繁育肝細(xì)胞特異性敲除β-Catenin小鼠,小鼠的基因表型通過(guò)PCR驗(yàn)證；2.分別通過(guò)腹腔注射GalN/LPS和Jo2,建立小鼠肝損傷模型,處理6hr后收集肝臟標(biāo)本；3.使用TUNEL法檢測(cè)肝細(xì)胞凋亡,Western blot檢測(cè)肝細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白PARP和Caspase3;4.應(yīng)用si-RNA技術(shù)沉默Hepal-6細(xì)胞中β-Catenin表達(dá),沉默效率通過(guò)qRT-PCR和western blot檢測(cè)。應(yīng)用CCK-8檢測(cè)沉默β-Catenin后細(xì)胞對(duì)TNF-α和Jo2的細(xì)胞毒性作用；5.應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)肝組織p65核轉(zhuǎn)位,報(bào)告基因檢測(cè)Hepal-6細(xì)胞中NF-κB轉(zhuǎn)錄活性；6.應(yīng)用qRT-PCR方法檢鋇NF-κB下游靶基因SOD2和A20表達(dá)；7.應(yīng)用免疫共沉淀方法檢測(cè)β-Catenin和p65結(jié)合程度；8.含突變?chǔ)?Catenin的腺病毒S37A用于感染Hepal-6細(xì)胞,建立過(guò)表達(dá)β-Catenin的Hepal-6細(xì)胞。過(guò)表達(dá)效率通過(guò)western blot,報(bào)告基因和qRT-PCI檢測(cè)；9.細(xì)胞免疫熒光檢測(cè)過(guò)表達(dá)β-Catenin后p65核轉(zhuǎn)位情況；10.應(yīng)用MDA試劑盒檢測(cè)過(guò)表達(dá)β-Catenin后Hepal-6對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的作用；11.qRT-PCR和Western blot檢測(cè)肝組織中Fas的表達(dá)情況。12.應(yīng)用GraphPad Prism5.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果1.肝細(xì)胞特異性敲除β-Catenin減輕GralN/LPS誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡。Hepal-6細(xì)胞干擾β-Catenin表達(dá)后TNF-α誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡減少,而過(guò)表達(dá)β-Catenin后肝細(xì)胞死亡增多。2.β-Catenin通過(guò)與NF-κB結(jié)合,影響NF-K B的轉(zhuǎn)錄活性。受GalN/LPS刺激后,肝細(xì)胞特異性敲除β-Catenin小鼠肝細(xì)胞中p65入核增加,下游靶基因A20和SOD2表達(dá)增加。Hepal-6細(xì)胞過(guò)表達(dá)β-Catenin后p65入核減少。3.肝細(xì)胞特異性敲除β-Catenin通過(guò)NF-κB加重GalN/LPS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Hepal-6細(xì)胞過(guò)表達(dá)β-Catenin后TNF-α誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激減弱。4.β-Catenin與NF-κB結(jié)合影響Fas表達(dá)。肝細(xì)胞特異性敲除β-Catenin小鼠肝細(xì)胞Fas表達(dá)增加,肝臟對(duì)Jo2刺激的敏感性增加,肝損傷加重,細(xì)胞凋亡增加。結(jié)論本研究從動(dòng)物和細(xì)胞水平證明β-Catenin在TNF-α和Fas所致的急性肝損傷中起不同作用。β-Catenin能夠加重由TNF-α誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡,這主要是通過(guò)β-Catenin同NF-κB結(jié)合,抑制了其轉(zhuǎn)錄活性所致。此外,β-Cater in還可加重TNF-α誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。由于Fas的表達(dá)也受NF-K B調(diào)控,肝細(xì)胞特異性敲除β-Catenin小鼠Fas表達(dá)增高,因而加重了Jo2誘導(dǎo)的肝損傷。β-Catenin通過(guò)與NF-κB的相互作用調(diào)節(jié)TNF-α和Fas誘導(dǎo)的急性肝損傷。二、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌外顯子組單核苷酸多態(tài)性及插入缺失的檢測(cè)研究背景和目的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(][ntrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是起源于外周(肝內(nèi))膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,是繼肝細(xì)胞癌之后最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤。由于缺乏特異的早期診斷分子標(biāo)志物,影像學(xué)特征不典型,因此早期診斷困難。且ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早,因此診斷時(shí)患者多屬進(jìn)展期,從確診至患者死亡的時(shí)間很短。如今疾病譜已悄然發(fā)生變化,ICC的發(fā)病率與死亡率正在逐漸增加。逐漸增加的發(fā)病率結(jié)合ICC高度惡性的生物學(xué)特征,使ICC迫切需要廣大醫(yī)務(wù)工作者以及研究人員的關(guān)注。外顯子組(Exome)是人類基因組全部外顯子的總稱,其作為蛋白質(zhì)的編碼區(qū),與人類約85%的致病突變相關(guān)。外顯子組測(cè)序以其高通量、價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì),在近年來(lái)在腫瘤基因組的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。通過(guò)外顯子組測(cè)序能夠檢測(cè)蛋白質(zhì)編碼區(qū)內(nèi)的突變,通過(guò)預(yù)測(cè)突變對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響,尋找致癌突變。本課題通過(guò)對(duì)8例ICC基因組及對(duì)照組織基因組進(jìn)行外顯子組測(cè)序,尋找與ICC發(fā)生有關(guān)的單核苷酸多態(tài)性和短插入缺失突變,為尋找ICC的致病基因提供方向。材料和方法1.收集8例經(jīng)病理診斷明確的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)切除標(biāo)本,包括腫瘤組織、癌旁組織和遠(yuǎn)端正常肝組織。2.應(yīng)用QIAamp DNA Mini Kit抽提肝組織基因組,用Roche NimbleGen V2 exomekit捕獲外顯子。3.外顯子測(cè)序應(yīng)用Illumina Solexa Hiseq2000平臺(tái)進(jìn)行,采取雙末端(2×100bp)策略,測(cè)序深度為45倍。4.測(cè)序結(jié)果使用FastQC進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控,BWA進(jìn)行將序列比對(duì)到人類基因組參考序列(GRCh37.63)上,SAMtools對(duì)比對(duì)序列進(jìn)一步篩選。5.突變通過(guò)、arScan檢測(cè),隨后編寫Perl程序?qū)ν蛔兘Y(jié)果進(jìn)行篩查。6.排除種系突變和已在dbSNP和1000Genome Project中報(bào)道的已知突變。7.應(yīng)用CooVar預(yù)測(cè)突變對(duì)氨基酸編碼的影響。8.篩選至少在兩例ICC中出現(xiàn)突變的基因,作為ICC相關(guān)的候選基因。結(jié)果1. FastQC質(zhì)量檢測(cè)顯示來(lái)自所有樣本的序列質(zhì)量均通過(guò)了質(zhì)量篩查。2.通過(guò)BWA序列比對(duì)和SAMtools篩選,約70%的序列匹配到人類基因組參考序列上。編碼區(qū)平均序列覆蓋深度達(dá)到47.2倍,約90.4%的編碼區(qū)序列覆蓋率至少達(dá)到10倍。3.經(jīng)突變檢測(cè)、質(zhì)量篩選和功能預(yù)測(cè),共2550個(gè)突變對(duì)氨基酸編碼產(chǎn)生影響。23個(gè)基因在至少兩例ICC中存在突變。結(jié)論本試驗(yàn)應(yīng)用外顯子組測(cè)序的方法對(duì)來(lái)自8例ICC患者的24例標(biāo)本進(jìn)行了測(cè)序,首次對(duì)ICC外顯子組的單核苷酸多態(tài)性和插入缺失進(jìn)行了檢測(cè)。共發(fā)現(xiàn)了23個(gè)基因,其突變可能與ICC有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R575
【圖文】：

的邋ｓｉＲＮＡ（ｓｉ－邋ｅ邋－Ｃａｔｅｎｉｎ）和對(duì)照邋ＲＮＡ（ｓｉ－ｃｏｎｔｒｏｌ）轉(zhuǎn)染邋Ｈｅｐａｌ－６邋細(xì)胞邋３６ｈｒ邋后，ｑＲＴ－ＰＣＲ逡逑結(jié)果顯示：Ｓｉ－目－Ｃａｔｅｎｉｎ組Ｐ邋－Ｃａｔｅｎｉｎ邋�。藜捌湎掠窝セ颍茫铮�，邋ＣｙｌｉｎＤｌ，和Ｃ－Ｍｙｃ逡逑的表達(dá)量均低于對(duì)照組（圖２Ａ）。Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ檢測(cè)顯示干擾０邋－Ｃａｔｅｎｉｎ后目－Ｃａｔｅｎｉｎ逡逑蛋白水平低于對(duì)照組（圖２Ｂ）。ＴＮＦ－ａ是ＧａｌＮ／ＬＰＳ誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷的主要效應(yīng)因子，逡逑因此我們應(yīng)用ＴＮＦ－ａ刺激Ｈｅｐａｌ－６細(xì)胞，通過(guò)ＣＣＫ－８試驗(yàn)觀察細(xì)胞殺傷效應(yīng)。Ｃｈｘ逡逑作為巧細(xì)胞對(duì)ＩＮＦ－ａ刺激的X椕艏�，同？Ｆ－ａ共同加葰鑴x澹穡幔歟斷赴�。ＣＣＫ－８辶x鮮匝榻峁允荊裕危疲岷停茫瑁鳵G激６ｈｒ后，ｓｉ－邋Ｐ邋－Ｃａｔｅｎｉｎ和ｓｉ－ｃｏｎｔｒｏｌ組沒(méi)有差別；１２ｈｒ逡逑后，ｓｉ－ｃｏｎｔｒｏｌ組細(xì)胞死亡比例顯著高于ｓｉ－目－Ｃａｔｅｎｉｎ組（圖２Ｃ），提示與體內(nèi)結(jié)果相逡逑同

通過(guò)邋Ｉｌｌｕｍｉｎａ邋Ｓｏｌｅｘａ邋Ｈｉｓｅｑ邋２０００邋平臺(tái)測(cè)序的序列，其質(zhì)量由邋Ｐｈｒｅｄ邋Ｑｕａｌｉｔｙ邋Ｓｃｏｒｅ逡逑表示。分?jǐn)?shù)高于２０則表示堿基測(cè)序的準(zhǔn)確率大于９９％Ｐｉ’２２ｌ，因此我們將２０設(shè)為序逡逑列質(zhì)量分?jǐn)?shù)的下限。結(jié)果如圖２所示，盡管由于ｍｕｍｉｎａ邋Ｓｏｌｅｘａ成對(duì)末端測(cè)序的策略逡逑會(huì)導(dǎo)致序列末端的質(zhì)量略低，但仍通過(guò)了我們所設(shè)定的質(zhì)量要求。因此所有序列都通逡逑過(guò)了質(zhì)量分析，可Ｗ進(jìn)斤下一步試驗(yàn)。逡逑５５逡逑

肝臟疾病中細(xì)胞調(diào)亡的機(jī)制逡逑肝細(xì)胞調(diào)亡在人類肝臟疾病中十分普遍。由于肝臟有極強(qiáng)的再生能力，少胞死亡對(duì)于人體的影響并不大。但是，持續(xù)肝細(xì)胞損傷會(huì)伴隨大量損傷－愈合導(dǎo)致肝細(xì)胞纖維化，甚至肝硬化。肝硬化難逆轉(zhuǎn)，其后遺癥（口靜脈高壓、肝�。准案渭�(xì)胞癌）威脅患者的生命。本文將對(duì)調(diào)亡在肝臟疾病中的作用及其行回顧。逡逑調(diào)亡的分子機(jī)制逡逑調(diào)亡是一種非常保守、并受到精密調(diào)控的細(xì)胞自主有序的死亡。它能夠幫個(gè)體細(xì)胞卻不影響組織的生物學(xué)功能，從而維持組織的穩(wěn)態(tài)。調(diào)亡細(xì)胞的在組表現(xiàn)為調(diào)亡小體，即細(xì)胞核固縮、細(xì)胞皺縮，細(xì)胞膜空泡形成Ｗ。同壞死細(xì)胞這些調(diào)亡小體會(huì)被鄰近細(xì)胞或巨y細(xì)胞迅速吞?hào)�，避免機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答。但指出，一種定居在肝臟的巨唆細(xì)胞——枯否細(xì)胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ邋ｃｅｌｌｓ）在細(xì)胞調(diào)成持續(xù)的炎癥反應(yīng)Ｗ。逡逑ａｐｏｐ化ｓｉｓ邐？逡逑

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7 劉歡;沙棘多糖提取物對(duì)小鼠CCl_4急性肝損傷的保護(hù)作用及免疫佐劑作用研究[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

8 陳斯泰;葉下珠復(fù)方Ⅱ號(hào)抗CC1_4急性肝損傷與肝纖維化的作用及機(jī)制研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 胡凱;腺苷酸活化蛋白激酶在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肝損傷中的致病效應(yīng)及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

10 劉冰;姜樹民教授治療急性肝損傷的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2009年

本文編號(hào)：2797663