【摘要】：潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC）是一種發(fā)病機制尚不十分清楚的直腸和結腸的慢性易復發(fā)性非特異性炎癥性疾病，屬于炎癥性腸�。╥nflammatory bowel disease, IBD）的一種。大多數(shù)學者認為UC是在基因易患的基礎上，結合多種因素如周圍環(huán)境、遺傳、結腸粘膜炎癥-免疫系統(tǒng)等共同作用所導致，其中更多學者認為免疫因素是本病根本的發(fā)病機制。 腫瘤壞死因子配體相關分子lA（TNF Ligandrelated molecule-1A,TLlA）是近年發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子超家族(Tumor necrosis factor superfamily, TNFSF)中的一位新成員，是TNFSF15/VEGI的蛋白產物。在IBD患者群中發(fā)現(xiàn)腸道黏膜層CD4+T細胞表達活躍，同時TL1A表達較正常狀態(tài)下明顯情況升高。當TL1A與其受體死亡受體3（death receptor, DR3）結合后激發(fā)NF-κB信號通路同時發(fā)出細胞凋亡信號，TL1A另一受體誘騙受體3（Decoy receptor3, DcR3）與DR3競爭結合TL1A進而阻斷細胞凋亡，但并未抑制炎癥反應的發(fā)生發(fā)展。雖DcR3其本身既能控制某些自身免疫性疾病的炎癥反應，在IBD類疾病中目前認為其促炎作用較為明顯。 MMPs是降解細胞外間質（extracellular matrixc, ECM）的一類蛋白水解酶，參與組織損傷、修復過程。MMP-2屬于MMPs中明膠酶類物質，主要參與基底膜IV型膠原代謝過程。當TL1A與DcR3所介導的腸道炎癥反應程度逐漸加重時，MMP-2表達上升促使基底膜被破壞、膠原沉積，UC相關性腸纖維化改變啟動。另一方面，TL1A與DcR3相互作用又促進人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cell, HUVEC）增生和遷移，激活內皮細胞上調MMP2mRNA的表達及活性,促進內皮細胞形成新生血管，有助于腫瘤細胞逃避機體的免疫監(jiān)視，進而為UC相關性腸纖維化甚至UC相關性癌變形成了鋪墊。 目的：探討TL1A及其受體在潰瘍性結腸炎患者腸道組織中的表達及變化，以期為臨床UC的生物治療提供一個新的靶點。 方法：①收集到河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院就診的UC患者腸黏膜活檢組織，入選病例符合“炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）”制訂的潰瘍性結腸炎診斷標準。剔除病例標準：未定型結腸炎者；腸道或其他系統(tǒng)結核疾病患者；合并腸道腫瘤者；合并全身或其他部位腫瘤患者；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；妊娠期或哺乳期婦女；嚴重認知障礙、精神病和全身或單一系統(tǒng)疾病終末期患者。對照組腸黏膜活檢標本取自血液常規(guī)檢查（血常規(guī)、生化、血沉、C-反應蛋白）在正常范圍并經(jīng)結腸鏡檢查未見結腸病變或鏡下及病理回報為單發(fā)性良性息肉未合并其他病癥患者；②收集患者相關資料：病程、大便次數(shù)及性狀、既往史、結腸鏡檢查（病變范圍、內鏡下表現(xiàn)）及相關實驗室檢查（血常規(guī)、便常規(guī)、血沉、C-反應蛋白）等個人情況；④根據(jù)HE病理染色將其分為對照組、炎癥組、UC相關性腸纖維化（腸腔狹窄）組（以下簡稱狹窄組）及UC相關性腸黏膜異型增生組（以下簡稱異型增生組）；再根據(jù)組織學炎癥程度進一步細分為：對照組、輕度炎癥組、中度炎癥組、重度炎癥組、狹窄組、異型增生組；根據(jù)Mayo評分分為：對照組、輕度活動組、中度活動組、重度活動組；根據(jù)蒙特利爾分型將UC疾病累及范圍分為：對照組、E1型組、E2組（左半結腸）、E3組（廣泛結腸）；根據(jù)發(fā)病類型分為：對照組、初發(fā)組、慢性復發(fā)組⑤應用免疫組織化學染色、Western blot技術和real-timeQ-PCR技術分別檢測結腸組織中TL1A、DcR3、NF-κB p65和MMP-2蛋白及mRNA的表達水平。 結果：①TL1A、DcR3、NF-κB p65、MMP-2相互呈正相關（P＜0.01），且均與UC病變進展、病變累及范圍、病變類型呈正相關。②TL1A含量隨UC病程發(fā)展其表達不同（P＜0.01），在炎癥反應階段TL1A隨炎癥反應加重其表達增多。在UC相關性腸纖維化階段，隨TL1A含量總體較炎癥組含量增加，卻無顯著差異（P＞0.05），而狹窄組內TL1A含量較中度炎癥組升高、較重度炎癥組降低均有顯著差異（P＜0.01）。在UC相關性異型增生階段，TL1A含量較炎癥組及狹窄組增多，但其表達較重度炎癥組降低，有顯著性差異（P＜0.01）。TL1A含量隨Mayo評分炎癥活動度加重而表達增加（P＜0.01）。TL1A含量隨UC病變范圍擴大而增加（P＜0.01）。TL1A在不同發(fā)病類型中含量不同，TL1A在慢性復發(fā)型患者體內含量較初發(fā)型患者體內增多（P＜0.01）。③DcR3含量隨UC病程發(fā)展其表達含量不同（P＜0.01），DcR3表達含量逐漸增加。在炎癥反應階段，DcR3含量隨炎癥反應加重而增多。在UC相關性腸纖維化階段，雖DcR3含量總體較炎癥組含量增加，卻無顯著差異（P＞0.05），而腸狹窄組DcR3含量較中度炎癥組升高（P＜0.01）,較重度炎癥組降低（P＞0.05）。在UC相關性異型增生階段，DcR3含量較炎癥組及狹窄組均明顯增多（P＜0.01），但其表達較重度炎癥組降低（P＜0.05）。DcR3含量隨Mayo評分炎癥活動度加重而表達增加（P＜0.01）。DcR3含量隨UC病變范圍擴大而增加（P＜0.01）。DcR3在不同發(fā)病類型中含量不同（P＜0.01），DcR3在慢性復發(fā)型患者體內含量較初發(fā)型患者體內增多（P＜0.01）。④NF-κB p65含量隨UC病程發(fā)展其表達含量逐漸增加（P＜0.01）。在炎癥反應階段，NF-κB p65含量隨炎癥反應加重而增多。在UC相關性腸纖維化階段，隨NF-κB p65含量總體較炎癥組含量增加，卻無顯著差異（P＞0.05），對比不同組織病理等級病變發(fā)現(xiàn)狹窄組NF-κB p65含量較中度炎癥組升高（P＜0.01）,較重度炎癥組降低（P＞0.05）。在UC相關性異型增生階段，NF-κB p65含量較重度炎癥組降低（P＜0.05）。NF-κB p65含量隨Mayo評分炎癥活動度等級增加而表達增高（P＜0.01）。NF-κB p65含量隨UC病變范圍擴大而增加（P＜0.01）。NF-κB p65在不同發(fā)病類型中含量不同，NF-κB p65在慢性復發(fā)型患者體內含量較初發(fā)型患者體內增多（P＜0.01）。⑤MMP-2含量隨UC病程發(fā)展其表達含量不同（P＜0.01），MMP-2表達含量逐漸增加。在炎癥反應階段，MMP-2含量隨炎癥反應加重而增多。在UC相關性腸纖維化階段，MMP-2含量較炎癥組含量增加，卻無顯著差異（P＞0.05），而狹窄組MMP-2含量較中度炎癥組升高（P＜0.01）,較重度炎癥組降低(P＞0.05)。在UC相關性異型增生階段，MMP-2含量較炎癥組及狹窄組均明顯增多（P＜0.01），但其表達較重度炎癥組降低（P＜0.05）。MMP-2含量隨Mayo評分炎癥活動度加重而表達增加（P＜0.01）。MMP-2含量隨UC病變范圍擴大而增加（P＜0.01）。MMP-2在不同發(fā)病類型中含量不同，MMP-2在慢性復發(fā)型患者體內含量較初發(fā)型患者體內增多（P＜0.01）。 結論：TL1A、DcR3、MMP-2、NF-κB與UC病變過程、病變累及范圍、發(fā)病類型、疾病活動度呈正相關。其機制可能是TL1A作為UC發(fā)病的啟動因子與DcR3結合經(jīng)NF-κB通路介導炎癥反應，激活MMP-2導致膠原沉淀及血管新生而產生相關作用。
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R574.62

【參考文獻】

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