【摘要】：目的通過研究血管緊張素抑制劑類藥物貝那普利對(duì)肝纖維化小鼠肝臟組織中AngII及TGF-β1、IL-1β、iNOS表達(dá)的影響,初步探索貝那普利發(fā)揮抗肝纖維化作用的機(jī)制。方法將40只SPF級(jí)健康雄性C57BL/6小鼠(體重在19g到22g之間),隨機(jī)分組為:(1)空白對(duì)照組、(2)貝那普利對(duì)照組、(3)CCl_4致肝纖維化模型組、(4)貝那普利治療組,每組10只。小鼠從濟(jì)南朋悅實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育有限公司運(yùn)到實(shí)驗(yàn)室鼠房后先飼養(yǎng)7天,讓其適應(yīng)新的環(huán)境后再開始實(shí)驗(yàn)。空白對(duì)照組不做任何處理,正常飼養(yǎng);貝那普利對(duì)照組,每天一次貝那普利灌胃(10mg/kg);CCl_4致肝纖維化模型組,腹腔注射16%CCl_4橄欖油懸濁液5mg/kg,即0.8 ml/kg CCl_4,每3天一次;貝那普利治療組,除每3天一次腹腔注射CCl_4外,從實(shí)驗(yàn)開始就用貝那普利灌胃,采用的劑量為每天10mg/kg;各組小鼠每周稱重,并根據(jù)小鼠體重及時(shí)調(diào)整用藥量。實(shí)驗(yàn)分為兩個(gè)階段,在實(shí)驗(yàn)的第六周末和第八周末,分別選擇四個(gè)小組的五只小鼠進(jìn)行標(biāo)本采集,根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要取小鼠的血標(biāo)本和肝臟標(biāo)本。小鼠血液標(biāo)本進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè),采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)小鼠血清中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)以及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)的濃度。小鼠肝臟組織進(jìn)行以下幾方面的實(shí)驗(yàn)研究,(1)進(jìn)行肝組織細(xì)胞因子的檢測(cè),(2)對(duì)肝組織進(jìn)行病理學(xué)檢查,用4%多聚甲醛溶液對(duì)肝臟進(jìn)行固定并做石蠟切片,然后進(jìn)行肝組織HE染色以及檢查纖維的特殊染色Masson染色。結(jié)果(1)血清學(xué)變化:CCl_4致肝纖維化模型組小鼠的ALT、AST活性與空白對(duì)照組相比明顯增高,ALT水平分別為:487.2±78.32U/L,70.40±9.325U/L,P0.01;AST水平分別為:440.0±58.65U/L,192.0±10.2U/L,P0.05;貝那普利治療組小鼠的ALT、AST活性明顯低于模型組,與模型組相比,ALT水平分別為:92.4±14.65U/L,487.2±78.32U/L,P0.05;AST水平分別為:268.0±38.78U/L,440.0±58.65U/L,P0.01。CCl_4致肝纖維化模型組小鼠的ALT和AST活性明顯高于其他三組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)病理學(xué)變化:空白對(duì)照組和貝那普利對(duì)照組的肝組織結(jié)構(gòu)正常且清晰完整,肝小葉同樣有著正常的結(jié)構(gòu),沒有發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞對(duì)肝組織浸潤;CCl_4致肝纖維化模型組小鼠肝組織可見匯管區(qū)有大量網(wǎng)狀纖維異常增生,且纖維間隔變寬,可見假小葉形成;貝那普利治療組小鼠組織輕微變性壞死,在肝臟的匯管區(qū)能夠發(fā)現(xiàn)少量的纖維增生,可見少量纖維間隔,但癥狀明顯輕于模型組。(3)ELISA結(jié)果:(1)AngⅡ(血管緊張素Ⅱ)表達(dá):CCl_4致肝纖維化模型組高于空白對(duì)照組和貝那普利對(duì)照組(P0.01),貝那普利治療組低于CCl_4致肝纖維化模型組(P0.05)。(4)qRT-PCR檢測(cè)TGF-β1、IL-1β以及iNOS在每一組實(shí)驗(yàn)小鼠肝臟組織中的表達(dá)水平,結(jié)果顯示CCl_4致肝纖維化模型組中這三種因子的表達(dá)高于其他的三組實(shí)驗(yàn)小鼠(P0.05),貝那普利治療組低于CCl_4致肝纖維化模型組(P0.05)。結(jié)論(1)血管緊張素抑制劑類藥物貝那普利對(duì)CCl_4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠有一定的抗纖維化作用。(2)從分子水平進(jìn)一步證實(shí)了貝那普利具有抗纖維化作用,可能機(jī)制為抑制了肝組織中AngⅡ、TGF-β1、IL-1β、iNOS的表達(dá)。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R575.2
【圖文】：

各組實(shí)驗(yàn)小鼠血清ALT的濃度(*P<0.05,**P<0.01)

各組實(shí)驗(yàn)小鼠血清AST的濃度(*P<0.05,**P<0.01)

圖 3 小鼠肝組織 HE 染色（建模 6 周）A：空白對(duì)照組（HE 染色×100 倍）；B：貝那普利對(duì)照組（HE 染色×100 倍）；C：CCL4致肝纖維化模型組（HE 染色×100 倍）；D：貝那普利治療組（HE 染色×100 倍）。

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本文編號(hào)：2777931