發(fā)布時(shí)間：2020-07-28 17:00

【摘要】：目的：肝硬化是我國(guó)常見疾病和主要死因之一，以肝組織彌漫性纖維化、假小葉形成和再生結(jié)節(jié)形成為特征。門靜脈高壓和肝功能損害為其主要表現(xiàn)，因此在深入探索其發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上尋找新的治療靶點(diǎn)十分必要。已有研究發(fā)現(xiàn)，RhoA信號(hào)通道的激活參與了肝纖維化以及肝硬化門靜脈高壓的形成，同時(shí)可誘導(dǎo)HSC的形態(tài)發(fā)生改變。阿魏酸可有效降低肝硬化患者門靜脈壓力，改善肝纖維化指標(biāo)。但其具體機(jī)制尚未闡明。本實(shí)驗(yàn)將以RhoA信號(hào)通道為切入點(diǎn)，結(jié)合肝纖維化及肝硬化門靜脈高壓的發(fā)生機(jī)制，以經(jīng)過阿魏酸治療的肝纖維化門靜脈高壓大鼠為研究對(duì)象，力圖揭示阿魏酸直接降低肝纖維化門靜脈壓力的分子機(jī)制，為臨床治療門靜脈高壓提供科學(xué)依據(jù)和新的思路。 方法：采用膽管結(jié)扎術(shù)（BDL）制造大鼠膽汁淤積性肝纖維化模型。將雄性Wistar大鼠隨機(jī)分成假手術(shù)組（n=24）、BDL組（n=28）和阿魏酸治療組（n=21）。通過原位肝灌注法分析阿魏酸對(duì)肝纖維化大鼠門靜脈壓力的影響，在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用HE染色和免疫組織化學(xué)方法，分別證實(shí)肝纖維化模型造模成功以及檢測(cè)肝纖維化大鼠肝組織中-SMA的表達(dá)。再利用Western blot方法檢測(cè)實(shí)驗(yàn)大鼠肝組織中RhoA信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)變化。另外，采用改良的Friedman法分離培養(yǎng)大鼠正常肝組織中的HSC，運(yùn)用熒光免疫雙標(biāo)法進(jìn)行HSC鑒定。 結(jié)果：本實(shí)驗(yàn)采用改良的Friedman法成功分離正常大鼠HSC，并應(yīng)用熒光免疫雙標(biāo)法進(jìn)行鑒定。原位肝灌注結(jié)果提示阿魏酸可在整體水平降低BDL術(shù)后肝纖維化大鼠模型的門靜脈壓力（相對(duì)假手術(shù)組，治療組*p㩳0.05；相對(duì)BDL組，治療組#p㩳0.05)；HE染色顯示假手術(shù)組無特殊病理改變，而BDL組、阿魏酸治療組均有不同程度膠原纖維間隔增生，證實(shí)肝纖維化模型造模成功；免疫組化方法初步發(fā)現(xiàn)肝纖維化大鼠肝組織中-SMA陽性表達(dá)的細(xì)胞增多。Western blot方法檢測(cè)三組大鼠肝臟中RhoA信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相對(duì)假手術(shù)組，BDL組大鼠肝組織中RhoA表達(dá)增加（*p值均㩳0.05），eNOs、p-eNOs以及p-VASP表達(dá)下降（*p值均㩳0.05）；相對(duì)BDL組，阿魏酸治療后，RhoA表達(dá)下降（**p值均㩳0.05），eNOs、p-eNOs以及p-VASP表達(dá)有增加（**p值均㩳0.05）。 結(jié)論：阿魏酸可通過干預(yù)RhoA信號(hào)通道，降低BDL術(shù)后肝纖維化大鼠門靜脈壓力。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R575.2

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本文編號(hào)：2773177