【摘要】：研究背景： 抗病毒治療是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)治療的關(guān)鍵。拉米夫定(LAM, lamivudine)是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于慢乙肝抗病毒治療的藥物,它能有效的抑制乙肝病毒的復(fù)制。從而顯著的降低血清中HBV DNA (hepatitis B virus DNA)的水平,促進(jìn)HBeAg (hepatitis B e antigen)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換,改善肝臟的炎癥活動(dòng),延緩或阻止肝臟疾病的進(jìn)展,降低肝癌(HCC, Hepatocellular carcinoma)的發(fā)生率。由于其相對(duì)較低的價(jià)格,拉米夫定仍然是很多病人進(jìn)行抗病毒治療的首選藥物,特別是在發(fā)展中國(guó)家。但是長(zhǎng)期治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥是抗病毒治療的一個(gè)難題。拉米夫定治療一年的基因耐藥率是14-32%,治療2年、3年和4年后分別上升到38%、49%和66%。有些病人在出現(xiàn)病毒學(xué)突破后發(fā)生肝炎的急性惡化,導(dǎo)致肝臟失代償,甚至是死亡。耐藥后繼續(xù)拉米夫定的治療將不能獲得臨床益處。所以及時(shí)進(jìn)行救援治療是至關(guān)重要的。 阿德福韋(ADV, adefovir)是核苷類似物抗病毒藥物的一種,無(wú)論體內(nèi)研究還是體外研究都證實(shí)：阿德福韋除了能有效抑制HBV野生株復(fù)制外,對(duì)拉米夫定耐藥的YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate)變異株的復(fù)制也有較強(qiáng)的抑制作用,而且對(duì)變異株復(fù)制的抑制作用可能優(yōu)于野生株。由于以上的特性,阿德福韋被廣泛應(yīng)用于拉米夫定耐藥患者的救援治療。聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣,Pegasys)是一種長(zhǎng)效干擾素,其半衰期長(zhǎng),給藥方便,優(yōu)于傳統(tǒng)干擾素。歐洲肝病指南建議聚乙二醇干擾素作為慢乙肝(不論E抗原陰性還是陽(yáng)性)的一線用藥,雖然聚乙二醇干擾素α-2a作為萬(wàn)能治療方法仍然有一些未解決的疑問(wèn),但有研究顯示聚乙二醇干擾素α-2a可能為拉米夫定耐藥的患者提供了一種新的抗病毒治療的選擇。 阿德福韋和聚乙二醇干擾素α-2a均可用做為拉米夫定耐藥的救援治療。但不論是哪種方法,其治療療效均不理想,總的來(lái)說(shuō)表現(xiàn)為HBV DNA下降緩慢、耐藥率升高、停藥后快速反彈等。只有一小部分患者對(duì)救援治療有良好的應(yīng)答反應(yīng)。對(duì)于應(yīng)答不佳的這部分患者,不少研究曾從病毒學(xué)方面探索其應(yīng)答不佳的原因。有研究報(bào)道拉米夫定耐藥的慢乙肝患者在阿德福韋單藥救援治療過(guò)程中,大部分YMDD變異株在治療48周內(nèi)逆轉(zhuǎn)為野生株。也有研究表明拉米夫定耐藥突變的演化可能是影響救援治療療效的一個(gè)重要因素。但目前還沒(méi)有系統(tǒng)的研究來(lái)闡明拉米夫定耐藥突變的逆轉(zhuǎn)在臨床抗病毒治療中的意義。而且,拉米夫定耐藥患者在聚乙二醇干擾素治療過(guò)程中YMDD變異的演化尚無(wú)報(bào)道。 所以我們的研究目的是探討YMDD變異的逆轉(zhuǎn)對(duì)救援治療療效的影響；并觀測(cè)在干擾素治療過(guò)程中YMDD變異是否也會(huì)發(fā)生快速逆轉(zhuǎn)。 研究目的： 1.研究阿德福韋單藥治療或聚乙二醇干擾素治療過(guò)程中YMDD變異的演化； 2.探討影響YMDD變異逆轉(zhuǎn)的因素； 3.探討YMDD變異的逆轉(zhuǎn)對(duì)救援治療療效的影響。 研究方法： 1.樣本來(lái)源 樣本來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(www.controlled-trials.com, ISRCTN79659320)。該臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如下：入組的患者均經(jīng)過(guò)INNO-LiPA耐藥檢測(cè),證實(shí)為YMDD變異的拉米夫定耐藥患者。所有患者均為HBeAg陽(yáng)性,以2：1的比例隨機(jī)分配到A(聚乙二醇干擾素α-2a組)、B(阿德福韋組)兩組。A組患者給予聚乙二醇干擾素α-2a180μg/次/周治療48周,停藥后繼續(xù)隨防24周；B組患者給予阿德福韋10mg/次/天治療72周；所有患者在前12周均聯(lián)合使用拉米夫定100mg/次/天的治療。由于部分患者血清樣本不足或缺失,本實(shí)驗(yàn)最終納入了124例患者。其中聚乙二醇干擾素a-2a組45例,阿德福韋組79例。 2.HBV DNA抽提 取基線、12周、24周、48周、72周等時(shí)間點(diǎn)的系列血清,使用DNA抽提試劑盒(QIAamp DNA Blood Mini Kit)嚴(yán)格按照說(shuō)明從血清(每個(gè)血清樣本使用量為200μl)中提取HBV DNA以備下一步實(shí)驗(yàn)使用。 3.HBV聚合酶基因的擴(kuò)增和測(cè)序 巢式PCR(Sugauchi et al)擴(kuò)增HBV RT區(qū),使用第二輪PCR純化產(chǎn)物進(jìn)行直接測(cè)序(Invitrogen Ltd.ShangHai China) 4.測(cè)序結(jié)果的分析 從Gen-Bank中下載所有基因型的HBV DNA全序作為參考序列,使用CLUSTAL-W的方法將測(cè)序的結(jié)果與A-G基因型的參考序列進(jìn)行同源性比對(duì)。用HBV S基因做進(jìn)化樹(shù)來(lái)進(jìn)行基因分型。所有序列的比對(duì)均使用MEGA5.0軟件分析包進(jìn)行,序列峰圖檢驗(yàn)采用Chromas軟件進(jìn)行,RtM204V/I變異的判斷采用Mutation surveyor3.0軟件識(shí)讀并進(jìn)行人工確認(rèn)。 5.統(tǒng)計(jì)分析 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件(version17.0,SPSS Inc.,Chicago,IL)進(jìn)行分析,率的比較用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率檢驗(yàn)分析。定量資料用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。累積YMDD變異逆轉(zhuǎn)率計(jì)算采用Kaplan-Meier法,累計(jì)YMDD變異逆轉(zhuǎn)率的比較采用log-rank(Mantel-Cox)檢驗(yàn)進(jìn)行分析。所有結(jié)果均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1.救援治療過(guò)程中YMDD變異的演化 1.1救援治療過(guò)程中YMDD變異的逆轉(zhuǎn)率 YMDD變異的逆轉(zhuǎn)定義為在某個(gè)時(shí)間點(diǎn),用直接測(cè)序法檢測(cè)到病毒準(zhǔn)種以HBV野生株為優(yōu)勢(shì)株。如果檢測(cè)到野生株和變異株混合感染,則按照優(yōu)勢(shì)株的結(jié)果進(jìn)行分析。聚乙二醇干擾素α-2a組患者12、24、48和72周的YMDD變異逆轉(zhuǎn)率分別為：7%(3/45)、53%(24/45)、73%(33/45)、91%(41/45)。阿德福韋組患者12、24、48和72周的YMDD變異逆轉(zhuǎn)率分別為：6%(5/79)、38%(30/79)、52%(41/79)、57%(45/79)。 1.2YMDD變異的逆轉(zhuǎn)和adefovir耐藥突變的發(fā)生 在救援治療過(guò)程中,阿德福韋組患者有4例發(fā)生了A181T/V耐藥突變,其中3例為A181T變異,1例為A181V變異,救援治療1年的耐藥發(fā)生率大概為5.1%。值得注意的是4例A181T/V耐藥變異均發(fā)生在YMDD變異逆轉(zhuǎn)后。 1.3YMDD變異與補(bǔ)償變異的同步逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象 救援治療過(guò)程中,rtL80V/I、rtL180M等補(bǔ)償變異位點(diǎn)會(huì)隨著YMDD變異株的逆轉(zhuǎn)而消失。提示補(bǔ)償變異與YMDD變異存在于同一條序列上。2.基線期影響YMDD變異演化的因素 2.1rtL80V/I對(duì)YMDD變異逆轉(zhuǎn)的影響 按照基線期rt80位點(diǎn)的補(bǔ)償變異情況將所有患者分為兩組：rt80L組(66例)和rt80V/I組(58例)。12周、24周、48周和72周rt80L組的累積YMDD變異逆轉(zhuǎn)發(fā)生率為6.1%(4/66)、45.5%(30/66)、65.2%(43/66)、75.8%(50/66)；rt80V/I組的累積逆轉(zhuǎn)發(fā)生率分別為6.9%(4/58)、41.4%(24/58)、53.4%(31/58)、62.1%(36/58)。兩組比較無(wú)顯著性差異(χ2=0.694,P=0.405)。 2.2rtL180M對(duì)YMDD變異逆轉(zhuǎn)的影響 按照基線期rt180位點(diǎn)的補(bǔ)償變異情況將所有患者分為兩組：rt180L組(40例)和rt180M組(84例)。12周、24周、48周和72周rt180L組的累積YMDD變異逆轉(zhuǎn)發(fā)生率為7.5%(3/40)、50.0%(20/40)、67.5%(27/40)、75.0%(30/40)；rt180M組的累積逆轉(zhuǎn)發(fā)生率分別為6.0%(5/84)、40.5%(34/84)、60.0%(47/84)、66.7%(56/84)。兩組比較無(wú)顯著性差異(χ2=3.098,P=0.078)。 2.3治療方法對(duì)YMDD變異逆轉(zhuǎn)的影響 聚乙二醇干擾素α-2a組(45例)在12周、24周、48周和72周的累積YMDD逆轉(zhuǎn)率分別為7%(3/45)、53%(24/45)、73%(33/45)和91%(41/45)；阿德福韋組(79例)分別為6%(5/79)、38%(30/79)、52%(41/79)和57%(45/79)。兩組比較有顯著性差異(χ2=3.876,P=0.049)。 2.4不同的YMDD變異(YIDD、YVDD)對(duì)逆轉(zhuǎn)的影響 測(cè)序結(jié)果顯示46例為YVDD變異,60例為YIDD變異,其余17例為YV/IDD混合變異。為了分析不同YMDD類型逆轉(zhuǎn)率的差異,將這17例按照測(cè)序峰圖主峰處理,其中7例以YVDD為主,按照YVDD處理；10例以YIDD為主,按照YIDD處理。最終YVDD共53例,YIDD共71例。YVDD組(53例)在12周、24周、48周和72周的累積YMDD逆轉(zhuǎn)率分別為7.5%(4/53)、50.9%(27/53)、71.7%(38/53)、79.2%(42/53),YIDD組(71例)分別為5.6%(4/71)、38.0%(27/71)、50.7%(36/71)、62.0%(44/71)。兩組比較無(wú)顯著性差異(χ2=2.509,P=0.113)。 2.5常見(jiàn)補(bǔ)償變異(rtL80V/I、rtL180M)的數(shù)目對(duì)YMDD變異逆轉(zhuǎn)的影響 按照基線期補(bǔ)償變異位點(diǎn)個(gè)數(shù)將所有病例分為三組：A組13例：無(wú)補(bǔ)償變異位點(diǎn),B組81例：有一個(gè)補(bǔ)償變異位點(diǎn),C組30例：有2個(gè)補(bǔ)償變異位點(diǎn)。A組(13例)在12周、24周、48周和72周的累積YMDD逆轉(zhuǎn)率分別為15.4%(2/13)、38.5%(5/13)、61.5%(8/13)、69.2%(9/13)；B組(81例)分別為3.7%(3/81)、49.4%(40/81)、66.7%(54/81)、76.5%(62/81)；C組(30例)分別為10.0%(3/30)、30.0%(9/30)、40.0%(12/30)、50.0%(15/30)。三組比較有顯著性差異(χ2=4.214,P=0.04)。 2.6不同基因型對(duì)YMDD變異逆轉(zhuǎn)的影響 本研究患者均為B基因型和C基因型,其中B基因型32例,C基因型92例。B基因型患者(32例)12周、24周、48周和72周的累積YMDD逆轉(zhuǎn)率分別為9.4%(3/32)、56.3%(18/32)、75.0%(24/32)、84.3%(27/32)；C基因型患者(92例)分別為5.4%(5/92)、39.1%(36/92)、54.3%(50/92)、64.1%(59/92)。兩組比較有顯著性差異(χ2=5.194,P=0.023)。 2.7基線HBV DNA水平對(duì)YMDD變異逆轉(zhuǎn)的影響 根據(jù)基線HBV DNA水平將患者分為三組：A組39例：HBV DNA7.0log10IU/mL；B組54例：7.0log1o IU/mL≤HBV DNA8.0log1o IU/mL；C組31例：HBVDNA≥8.0log10IU/mL。A組(39例)在12周、24周、48周和72周的累積YMDD逆轉(zhuǎn)率分別為7.7%(3/39)、48.7%(19/39)、66.7%(26/39)、74.4%(29/39)；B組(54例)分別為9.3%(5/54)、44.4%(24/54)、57.4%(31/54)、68.5%(37/54);C組(31例)分別為0.0%(0/31)、35.5%(11/31)、54.8%(17/31)、64.5%(20/31)。三組比較有顯著性差異(χ2=6.295,P=0.043)。 2.8YIDD與YVDD在選擇補(bǔ)償變異位點(diǎn)上的差異 71例YIDD變異的患者有70%(50/71)伴有rtL80V/I變異,而53例(?)YVDD變異的患者有15%(8/53)伴有rtL80V/I變異,兩組比較具有顯著性差異(χ2=37.314,P0.001)。71例YIDD變異的患者有44%(31/71)伴有rtL180M變異,而53例YVDD變異的患者100%(53/53)伴有rtLl80M變異,兩組比較具有顯著性差異(χ2=40.078,P0.001)。 3.YMDD變異的逆轉(zhuǎn)對(duì)病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答的影響 為了分析逆轉(zhuǎn)對(duì)應(yīng)答的影響,將患者分為早期逆轉(zhuǎn)組和非早期逆轉(zhuǎn)組。早期逆轉(zhuǎn)定義為：在救援治療24周內(nèi)患者體內(nèi)的HBV準(zhǔn)種從以YMDD變異株為主逆轉(zhuǎn)為以野生株為主。而在24周內(nèi)尚未發(fā)生逆轉(zhuǎn)的患者歸為非早期逆轉(zhuǎn)組。最終,124例患者有110例可以納入到此項(xiàng)分析,其中70例為阿德福韋治療的患者,40例是聚乙二醇干擾素α-2a治療的患者。剩余14例由于24周PCR陰性而不能納入分析。 3.1.阿德福韋治療組YMDD變異的逆轉(zhuǎn)對(duì)病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答的影響 基于上述定義,阿德福韋治療的患者有30例為早期逆轉(zhuǎn)組,40例為非早期逆轉(zhuǎn)組。兩組患者在性別、年齡、基因型、YMDD變異類型、補(bǔ)償變異個(gè)數(shù)和基線期HBV DNA及ALT水平上均無(wú)顯著性差異。治療結(jié)束時(shí)早期逆轉(zhuǎn)組和非早期逆轉(zhuǎn)組患者HBV DNA下降水平有顯著性差異(t=-3.255,P=0.002)。非早期逆轉(zhuǎn)組的ALT復(fù)常率高于早期逆轉(zhuǎn)組,雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著性差異(χ2=3.717,P=0.054)。另外,非早期逆轉(zhuǎn)組治療結(jié)束HBV DNA檢測(cè)不到率顯著高于早期逆轉(zhuǎn)組(χ2=4.057,P=0.044)。 3.2.聚乙二醇干擾素α-2a組YMDD變異的逆轉(zhuǎn)對(duì)病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答的影響 基于上述定義,聚乙二醇干擾素α-2a治療的患者有24例為早期逆轉(zhuǎn)組,16例為非早期逆轉(zhuǎn)組。兩組患者在性別、年齡、基因型、YMDD變異類型、補(bǔ)償變異個(gè)數(shù)和基線期HBV DNA及ALT水平上均無(wú)顯著性差異。治療結(jié)束時(shí)早期逆轉(zhuǎn)組和非早期逆轉(zhuǎn)組患者HBV DNA下降水平有顯著性差異(t=-0.883,P=0.383)。兩組患者的ALT復(fù)常率無(wú)顯著性差異(χ2=1.778,P=0.182)。兩組患者的HBV DNA檢測(cè)不到率亦無(wú)顯著性差異(χ2=0.462,P=0.681) 結(jié)論： 1.在阿德福韋治療48周內(nèi),大部分拉米夫定耐藥患者會(huì)發(fā)生YMDD變異株向野生株的逆轉(zhuǎn)；在聚乙二醇干擾素α-2a治療過(guò)程中也有同樣的現(xiàn)象,證明干擾素與阿德福韋一樣對(duì)拉米夫定耐藥的HBV變異株亦無(wú)選擇壓力。 2.與初治患者相比,拉米夫定耐藥的患者阿德福韋治療一年的耐藥率明顯升高,而且阿德福韋耐藥突變都發(fā)生在YMDD變異逆轉(zhuǎn)之后。 3.補(bǔ)償變異和YMDD變異在同一病毒株上,隨著YMDD變異的逆轉(zhuǎn)補(bǔ)償變異也會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。 4.影響YMDD變異逆轉(zhuǎn)的因素有救援治療方法、補(bǔ)償變異的個(gè)數(shù)、基因型和基線期HBV DNA水平�？偟脕�(lái)說(shuō),聚乙二醇干擾素α-2a治療的患者YMDD逆轉(zhuǎn)率更高；合并的補(bǔ)償變異個(gè)數(shù)越多YMDD變異越不容易逆轉(zhuǎn),故補(bǔ)償變異可以延緩YMDD變異的逆轉(zhuǎn)；C基因型的患者YMDD變異不易逆轉(zhuǎn)；基線期HBVDNA水平較高的患者YMDD變異不易逆轉(zhuǎn)。 5. YMDD逆轉(zhuǎn)對(duì)病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答的影響取決于救援治療方法的不同。阿德福韋治療過(guò)程中,YMDD的早期逆轉(zhuǎn)不利于應(yīng)答,提示發(fā)生早期逆轉(zhuǎn)的患者要及時(shí)更改救援治療方案。而在聚乙二醇干擾素α-2a治療過(guò)程中,逆轉(zhuǎn)對(duì)應(yīng)答似乎沒(méi)有明顯的影響。另外,本研究結(jié)果提示聚乙二醇干擾素α-2a不適合用于拉米夫定耐藥的救援治療。 6. YIDD和YVDD在補(bǔ)償變異的選擇上有明顯差異。YVDD變異的病毒株均合并有rtL180M變異,少部分也合并有rtL80V/I變異；而YIDD變異的病毒株常合并rtLS0V/I變異,少部分合并rtL180M變異,亦有一部分為rtM204I單點(diǎn)變異。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R512.62

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4 張靜;徐維家;王青;;慢性乙型肝炎治療過(guò)程中HBV YMDD變異的相關(guān)因素分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2008年

5 張永華;馮慧;;健脾補(bǔ)腎法抗賀普丁致YMDD變異及免疫學(xué)機(jī)理探討研究[A];第十八次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

6 張永華;韓穎;;健脾補(bǔ)腎法抗賀普丁致YMDD變異及免疫學(xué)機(jī)理探討研究[A];浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)2009年學(xué)術(shù)年會(huì)暨肝病新進(jìn)展繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年

7 丁昌平;張敏;嚴(yán)志剛;楊建國(guó);曹春梅;柳健;;拉米夫定治療慢性乙型肝炎病毒感染中YMDD變異的觀察[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2008年

8 張友定;徐朝峰;;慢性乙肝患者HBV YMDD變異臨床相關(guān)因素的研究[A];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第十六次全國(guó)消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2004年

9 李文鵬;李彤;莊輝;;乙型肝炎病毒對(duì)拉米夫定耐藥的研究進(jìn)展[A];微生物與人類健康科技論壇論文匯編[C];2009年

10 徐朝峰;張友定;張凌燕;田義州;;拉米夫定聯(lián)合左旋咪唑涂布劑治療慢性乙型肝炎的臨床研究[A];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第十六次全國(guó)消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2004年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前8條

1 萬(wàn)同己;抗乙肝病毒的聯(lián)合用藥[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

2 傅俊英;中藥可抑制拉米夫定誘發(fā)的乙肝病毒變異[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

3 本報(bào)記者 胡永忠 王勇;賀普丁的中國(guó)遭遇[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

4 陶鈞;核苷類似物抗HBV的治療[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

5 崔昕;合用中藥補(bǔ)腎方可提高療效[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年

6 周曉東 王樹(shù)華;病毒性肝炎抗病毒治療存在的問(wèn)題[N];健康報(bào);2004年

7 王振坤;治乙肝阿得福韋 拉米夫定各有千秋[N];健康報(bào);2005年

8 本報(bào)記者 魏平;乙肝肝硬化：放寬抗病毒指征[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 石銘;乙型肝炎病毒拉米夫定耐藥株變異率快速檢測(cè)方法的建立及應(yīng)用研究[D];大連理工大學(xué);2008年

2 孫劍;拉米夫定耐藥患者的臨床特點(diǎn)及耐藥毒株的分子病毒學(xué)研究[D];中國(guó)人民解放軍第一軍醫(yī)大學(xué);2003年

3 吳健;肝移植病人乙型肝炎病毒再感染的臨床和基礎(chǔ)研究[D];浙江大學(xué);2001年

4 張瑞祺;乙型肝炎病毒基因分析及其與抗病毒療效關(guān)系的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2002年

5 周霞;阿德福韋酯耐藥模式及其免疫選擇特性研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2012年

6 周林福;模擬肽對(duì)鴨乙型肝炎病毒抑制作用的研究[D];浙江大學(xué);2004年

7 朱明添;葉下珠復(fù)方聯(lián)用ADV治療LRHB的療效及抗病毒免疫機(jī)制的研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 胡曉武;拉米夫定治療慢性乙型肝炎YMDD變異檢測(cè)及分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2012年

2 王怡;乙肝病毒基因型與拉米夫定所致YMDD變異的相關(guān)性研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2011年

3 張迎迎;利用PNA-PCR法早期檢測(cè)乙型病毒性肝炎YMDD耐藥變異[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

4 景博瓊;拉米夫定聯(lián)合清肝解毒湯對(duì)肝郁脾虛型慢性乙型肝炎YMDD變異的影響[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2010年

5 吳超飛;拉米夫定耐藥的臨床與病毒學(xué)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

6 白克華;乙型肝炎病毒YMDD變異株的檢測(cè)及其臨床意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2004年

7 李春明;HBV YMDD拉米夫定耐藥變異的檢測(cè)及臨床治療相關(guān)因素的分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2003年

8 蘭青;人類免疫缺陷病毒/艾滋病合并乙型肝炎病毒感染的研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

9 董莉;阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效及相關(guān)影響因素的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2006年

10 呂貫廷;基于TDI-FP技術(shù)的高通量單核苷酸多態(tài)性分析系統(tǒng)的建立和初步應(yīng)用[D];中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

本文編號(hào)：2773023