本文關(guān)鍵詞：HLA-DQ基因多態(tài)性與乙肝病毒突變?cè)诮K末期肝病發(fā)生中的交互作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景:乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是我國乃至全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題,全世界約有3.5億至4億的慢性HBV感染者。我國是全世界HBV感染人數(shù)最多的國家,感染人數(shù)約為9300萬。HBV慢性感染可能導(dǎo)致慢性肝損害、肝硬化(liver cirrhosis,LC)、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等嚴(yán)重肝臟疾病。目前,由于慢性HBV感染導(dǎo)致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌所引起的死亡人數(shù)約為100萬/年。雖然慢性乙肝病毒感染是影響人類生活質(zhì)量,危害人類健康的重要危險(xiǎn)因素,各國家對(duì)HBV致病性研究也投入了大量人力財(cái)力,但其致病機(jī)制仍不明確,治療手段仍不理想。HBV核心啟動(dòng)子區(qū)(EnhancerII/BCP/PC region)及前S區(qū)(preS region)的核苷酸突變是慢乙肝患者進(jìn)展為慢性肝損害、肝硬化、肝癌的可能原因之一,同時(shí)血清中病毒載量高、乙肝病毒C基因型及血清e(cuò)抗原陽性等人體血清學(xué)特征也可能顯著增加終末期肝病的患病風(fēng)險(xiǎn)。我國乙肝病毒攜帶者多,可能說明我國居民的宿主遺傳因素與乙肝病毒感染風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切;我國乙肝患者分布地區(qū)有差異,可能說明環(huán)境因素在病毒感染過程中發(fā)揮重要作用。HLA-DQ屬于人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte cell,HLA)II類分子,負(fù)責(zé)細(xì)胞外抗原遞呈,是參與機(jī)體免疫防御和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的重要分子。由于乙肝病毒慢性感染可激活感染者機(jī)體免疫系統(tǒng),引起非可控性炎癥,而病毒本身又在機(jī)體免疫選擇的壓力下產(chǎn)生適應(yīng)性進(jìn)化,進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)甚至促進(jìn)細(xì)胞惡變,因此研究HLA-DQ遺傳多態(tài)性、乙肝病毒突變及二者在乙肝病毒相關(guān)肝病中的相互作用,對(duì)明確乙肝病毒在體內(nèi)清除或慢性化的致病機(jī)制具有重大意義。研究目的:分析HLA-DQ兩個(gè)位點(diǎn)rs2856718、rs9275319的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)是否影響乙肝病毒清除、乙肝病毒慢性感染、乙肝后肝硬化及肝癌的發(fā)生;分析HLA-DQ SNP基因型分布及性別分布是否與HBV突變頻率相關(guān),以及HLA-DQ基因型及乙肝病毒突變的交互作用是否影響乙肝后肝硬化、肝癌的發(fā)生發(fā)展。研究方法:本研究共納入1342例健康者、327例乙肝病毒自然清除者、611例無癥狀乙肝表面抗原攜帶者、1144例慢性乙型肝炎患者、734例乙肝后肝硬化患者以及1531例乙肝后肝癌患者。采用熒光探針-實(shí)時(shí)定量PCR法對(duì)HLA-DQ兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性分型;采用巢式PCR法擴(kuò)增HBV基因組的EnhII/BCP/PC和preS兩區(qū)并進(jìn)行核苷酸測(cè)序;采用MEGA5.0將樣本HBV序列與野生型序列進(jìn)行比對(duì)以獲得病毒突變;采用非條件logistic回歸分析法分析HLA-DQ單核苷酸多態(tài)性與HBV-2-相關(guān)疾病的關(guān)系、hla-dq單核苷酸多態(tài)性與病毒突變頻率的關(guān)系,并分析hla-dq單核苷酸多態(tài)性與病毒突變的交互作用對(duì)乙肝相關(guān)終末期肝病的影響。研究結(jié)果:1、hla-dq基因多態(tài)性與乙肝病毒相關(guān)肝病的關(guān)系(1)hla-dq基因多態(tài)性與乙肝病毒慢性感染及乙肝病毒清除的關(guān)系由于年齡和性別等因素影響分析結(jié)果,我們?cè)谛Ｕ挲g和性別因素的基礎(chǔ)上,得出rs2856718和rs9275319的ag基因型及顯性模型(ag+gg)均可顯著降低健康人感染慢性乙肝病毒的風(fēng)險(xiǎn)(rs2856718ag:aor=0.81,95%ci=0.69-0.95,p=0.009;ag+gg:aor=0.83,95%ci=0.71-0.96,p=0.015;rs9275319ag:aor=0.69,95%ci=0.58-0.83,p=4.56×10-5;ag+gg:aor=0.70,95%ci=0.59-0.84,p=5.87×10-5);當(dāng)以乙肝病毒清除者作為對(duì)照時(shí),未發(fā)現(xiàn)rs2856718與乙肝病毒慢性感染的關(guān)系,而rs9275319的ag基因型及顯性模型(ag+gg)能顯著增加乙肝病毒的清除,降低乙肝病毒的慢性感染(ag:aor=0.63,95%ci=0.47-0.85,p=0.003;ag+gg:aor=0.65,95%ci=0.48-0.87,p=0.003)。將所有樣本進(jìn)行基因型及性別分層后,無論是以健康人還是乙肝病毒清除者作對(duì)照,rs9275319的ag基因型及顯性模型(ag+gg)均可在男性人群及基因型c人群中顯著增加乙肝病毒清除,降低乙肝病毒慢性感染的風(fēng)險(xiǎn)。(2)hla-dq基因多態(tài)性和乙肝病毒相關(guān)終末期肝病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系rs2856718的基因型gg及顯性模型(ag+gg)可顯著增加乙肝病毒慢性感染者進(jìn)展為肝硬化患者的風(fēng)險(xiǎn)(gg:or=1.52,95%ci=1.17-1.97,p=0.002;ag+gg:or=1.27,95%ci=1.04-1.54,p=0.017),該位點(diǎn)變異型顯性模型(ag+gg)可顯著降低健康者、乙肝病毒慢性感染者、肝硬化患者發(fā)生乙肝后肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。將hbv感染者進(jìn)行基因型分層,分析結(jié)果顯示在基因型c感染者中,rs2856718g等位基因與肝癌的關(guān)系較基因型b感染者更為明顯;進(jìn)行性別分層后,男性中的分析結(jié)果和在未進(jìn)行分層的總體人群中結(jié)論一致,而在女性中二者則無相關(guān)性。rs9275319能降低非hbv感染人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(ag,aor=0.68,95%ci=0.57-0.82,p=5.76×10-5;ag+gg,aor=0.70,95%ci=0.58-0.84,p=9.49×10-5),但與乙肝病毒相關(guān)肝硬化及肝癌的發(fā)生均無顯著關(guān)聯(lián)。2、hla-dq基因多態(tài)性與乙肝病毒突變頻率的關(guān)系在基因型c感染者中,rs2856718的ag基因型及顯性模型(ag+gg)可顯著增加a1726c(肝硬化危險(xiǎn)性、肝癌保護(hù)性突變)的突變頻率,rs9275319的gg基因型可顯著增加preS1啟動(dòng)子突變的頻率。在基因型B感染者中,未發(fā)現(xiàn)HLA-DQ基因多態(tài)性和HBV突變頻率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。3、HLA-DQ基因多態(tài)性與HBV突變的交互作用對(duì)乙肝后肝硬化及肝癌發(fā)生發(fā)展的影響(1)HLA-DQ基因多態(tài)性和HBV突變的交互作用對(duì)乙肝后肝硬化發(fā)生的影響在基因型B感染者中,rs2856718的顯性模型(AG+GG)和G1652A(肝硬化危險(xiǎn)性HBV突變)在乙肝后肝硬化的發(fā)展中存在顯著的協(xié)同性交互作用(AOR=6.28,95%CI=1.14-34.59,P=0.035),二者的交互作用共同促進(jìn)肝硬化的發(fā)生;在基因型C感染者中,rs2856718的顯性模型(AG+GG)和T1753V(肝硬化危險(xiǎn)性HBV突變)存在顯著的拮抗性交互作用(AOR=0.26,95%CI=0.09-0.78,P=0.016),二者的共同作用降低了肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(2)HLA-DQ基因多態(tài)性和HBV突變的交互作用在對(duì)乙肝后肝癌發(fā)生的影響在基因型C感染者中,rs2856718的AG基因型與C1673T存在顯著的拮抗性交互作用,可增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(AOR=2.80,95%CI=1.02-7.66,P=0.045);rs2856718的顯性模型(AG+GG)和A1846T(肝癌危險(xiǎn)性HBV突變)在肝癌的發(fā)生過程中存在顯著的拮抗性交互作用,降低了肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(AOR=0.53,95%CI=0.29-0.98,P=0.042);在基因型B中,rs2856718的顯性基因型(AG+GG)與T1673C(HCC危險(xiǎn)性HBV突變)存在協(xié)同性交互作用,可顯著降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(AOR=0.25,95%CI=0.07-0.93,P=0.039)。結(jié)論:1、rs2856718的突變基因型可降低HBV慢性感染的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)還可促使慢乙肝向肝硬化轉(zhuǎn)歸,降低肝癌的發(fā)生;rs9275319的基因多態(tài)性可顯著增加乙肝病毒的清除,降低乙肝病毒的慢性感染風(fēng)險(xiǎn).2、HLA-DQ SNP和乙肝相關(guān)肝病的關(guān)系在HBV C基因型比B基因型明顯,在男性人群中較女性人群中明顯。3、HLA-DQ SNP可影響HBV的核苷酸突變頻率,二者在乙肝后肝硬化及肝癌的發(fā)生中存在復(fù)雜的交互作用。
【關(guān)鍵詞】：乙肝病毒 肝硬化 肝癌 HLA-DQ 單核苷酸多態(tài)性
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R512.62
【目錄】：

• 摘要5-8
• Abstract8-12
• 文章主要英文縮略詞表12-13
• 第一章 前言13-19
• 第二章 材料與方法19-29
• 一、研究對(duì)象19-20
• 二、實(shí)驗(yàn)材料20-21
• 三、研究方案21-29
• 第三章 研究結(jié)果29-46
• 一、研究對(duì)象的人.學(xué)基本特征29-31
• 二、HLA-DQ基因多態(tài)性與HBV相關(guān)肝病的關(guān)系31-41
• 三、HBV突變與HLA-DQ SNPs的交互作用對(duì)乙肝后肝硬化及肝癌的影響41-46
• 第四章 分析與討論46-49
• 第五章 結(jié)論與意義49-50
• 參考文獻(xiàn)50-57
• 附錄57-58
• 綜述58-69
• 參考文獻(xiàn)65-69
• 碩士在讀期間的科研成果69-71
• 致謝71

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 程元橋,林菊生,黃麗紅,田德英,熊平;人類白細(xì)胞抗原DRB1等位基因與乙肝后肝硬化遺傳易感性的研究[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;2003年03期

2 Hiroto Tanaka;Hiroki Ueda;Hiroko Hamagami;Susumu Yukawa;Masakazu Ichinose;Motoshige Miyano;Keiji Mimura;Iwao Nishide;Shi-Oing Zhou;;Mutations in hepatitis B virus core regions correlate with hepatocellular injury in Chinese patients with chronic hepatitis B[J];World Journal of Gastroenterology;2005年30期

  本文關(guān)鍵詞：HLA-DQ基因多態(tài)性與乙肝病毒突變?cè)诮K末期肝病發(fā)生中的交互作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：276823