【摘要】： 肝纖維化的本質(zhì)是肝臟細(xì)胞外間質(zhì)纖維生成和降解失平衡的結(jié)果,而活化的肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSCs)是細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源,HSC的活化、增殖是肝纖維化發(fā)生的中心事件。HSC的活化是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié),與靜止及過渡期的HSCs比較,活化的HSCs能高水平表達(dá)I型膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子l,在肝纖維化形成過程中,HSC數(shù)量是增多的;而在肝纖維化的逆轉(zhuǎn)過程中其數(shù)量是減少的。當(dāng)前,抗肝纖維化治療主要策略是減少活化HSC總數(shù)量,而實現(xiàn)這一目的的主要途徑有二個:一是將活化的HSCs逆轉(zhuǎn)為靜止的;二是促進(jìn)活化HSCs凋亡,使其總體數(shù)量減少。由于HSC的活化是個不連續(xù)的多階段過程,將活化的HSCs逆轉(zhuǎn)幾乎是不可能的,因此,減少HSC活化、增殖,促進(jìn)HSCs凋亡,減少其數(shù)量,減少ECM,成為肝纖維化治療的主要策略。 HSCs不僅是肝臟炎癥過程的靶細(xì)胞,更是炎癥的效應(yīng)細(xì)胞,這一觀念的改變,代表著肝纖維化研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展。NF-κB (nuclear factor kappa B)及其調(diào)控系統(tǒng)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在肝纖維化形成過程中,枯否氏細(xì)胞(Kupffer cell,KC)可以被細(xì)胞變性、壞死釋放的脂質(zhì)過氧化物、細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)激活而分泌大量的細(xì)胞因子、趨化因子等促炎介質(zhì)及活性氧等,這些物質(zhì)可啟動或加劇肝臟炎癥反應(yīng)。NF-κB作為炎癥反應(yīng)最為重要的轉(zhuǎn)錄因子,對KC分泌上述介質(zhì)進(jìn)行調(diào)控。肝損傷時由于腸道細(xì)菌和腸壁通透性增加,門脈系統(tǒng)和血液循環(huán)中的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)水平增加,后者通過HSC TLR4受體活化NF-κB�；罨腍SCs內(nèi)NF-κB活性增強(qiáng),導(dǎo)致炎性因子表達(dá)增加,放大肝臟炎癥損傷反應(yīng),促進(jìn)了HSC的活化;與此同時,NF-κB在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用,NF-κB能抑制多種類型的細(xì)胞凋亡。NF-κB活性增強(qiáng)可減少HSC凋亡,促進(jìn)其活化、增殖及移動。因此,通過抑制NF-κB活性,對減少HSC活化,促進(jìn)HSC凋亡,減少ECM,有重要作用,將有可能成為逆轉(zhuǎn)肝纖維化新策略,并將產(chǎn)生重大影響。本研究通過小干擾RNA (short interfering RNA, siRNA)技術(shù)抑制HSC NF-κB基因及其對促進(jìn)活化的HSC凋亡,凋亡機(jī)制以及ECM代謝的影響,證明了抑制NF-κB活性可促進(jìn)活化HSC凋亡,減少ECM合成,加強(qiáng)其降解,從而有利于抗肝纖維化治療;以此為啟發(fā)點(diǎn),進(jìn)一步研究了雙環(huán)醇對NF-κB活性的抑制作用,探討了其對促進(jìn)活化HSC凋亡作用的影響、作用機(jī)制及對活化HSC ECM代謝的調(diào)節(jié)作用,為雙環(huán)醇用于抗肝纖維治療提供了理論依據(jù);本研究還探討了雙環(huán)醇對四氯化碳引起的急性肝損傷保護(hù)作用機(jī)制與NF-κB關(guān)系,證實雙環(huán)醇可通過抑制NF-κB活性,減少氧應(yīng)激,減少炎癥因子的表達(dá),保護(hù)肝細(xì)胞,減少HSC活化,從而有利于肝纖維化的防治。 第一部分:靶向NF-κB的小干擾RNA誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡作用、分子機(jī)制及對ECM代謝的影響 目的: NF-κB通路在肝星狀細(xì)胞凋亡調(diào)控中起重要作用,抑制NF-κB活性的藥物可促進(jìn)HSC凋亡,逆轉(zhuǎn)實驗性肝纖維化,本文應(yīng)用小分子干擾RNA技術(shù)沉默NF-κB p65基因,觀察其對HSC凋亡、凋亡機(jī)制和ECM的影響。 方法:選用陽離子脂質(zhì)體Lipofectamine 2000作為轉(zhuǎn)染試劑,將針對NF-κB p65亞基的siRNA轉(zhuǎn)染HSCs-T6細(xì)胞72h后,再與脂多糖LPS孵育1h,然后實時熒光定量PCR法檢測轉(zhuǎn)染細(xì)胞中NF-κB p65、I型前膠原、TIMP-1、α-SMA、TGFβ1和抗凋亡蛋白A1 mRNA表達(dá), Western blot檢測NF-κB p65和Bcl-2蛋白表達(dá),酶譜法檢測MMP-2活性,流式細(xì)胞術(shù)、TUNEL及caspase-3活性檢測細(xì)胞凋亡。 結(jié)果:①NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染對HSC-T6細(xì)胞NF-κB表達(dá)的影響:Westernblot分析顯示,LPS作用于HSC-T6后,NF-κB p65蛋白表達(dá)量明顯高于空白對照組(2.34±0.26 vs 0.62±0.11),升高了277.42%,P0.01;NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染HSC-T6 72h后,NF-κB p65蛋白表達(dá)量顯著降低,較scramble siRNA組降低(85.12±5.10)% (P0.01),實時熒光定量PCR法檢測結(jié)果也顯示在NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染HSC-T6細(xì)胞72h后,NF-κB mRNA表達(dá)水平下降,較scramblesi RNA組降低(86.34±1.01)%,上述結(jié)果表明本研究構(gòu)建的NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染可在蛋白和轉(zhuǎn)錄水平抑制NF-κB表達(dá),抑制其功能。②NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染對HSC-T6細(xì)胞凋亡的作用:NF-κB調(diào)控著多種凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄,因而對多種細(xì)胞的凋亡具有抑制作用,為此,我們用多種方法研究了NF-κB siRNA對HSC-T6細(xì)胞凋亡的作用。流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示:NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染HSC-T6 72h時,細(xì)胞凋亡率增高至(15.40±0.90)%,而scramble siRNA組細(xì)胞凋亡率僅為(1.69±0.55)% (P0.05)。應(yīng)用TUNEL法檢測細(xì)胞凋亡進(jìn)一步證實此結(jié)果,凋亡細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)可見棕褐色染色顆粒,NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染組棕褐色染色顆粒明顯高于scramble siRNA組,上述結(jié)果證實NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染具有促進(jìn)HSC-T6細(xì)胞凋亡作用。Caspase-3是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。我們研究結(jié)果顯示NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染HSC-T6 72h時Caspase-3活性增高至0.117±0.102,與空白對照組、LPS組、脂質(zhì)體組、scramblesiRNA組之間有顯著性差異,P0.01,有統(tǒng)計學(xué)意義。③NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染對抗凋亡蛋白Bcl-2和A1蛋白的作用:Bcl-2和A1是重要的抗凋亡蛋白,也是NF-κB調(diào)控的靶基因。靶向A1的siRNA具有促進(jìn)HSC細(xì)胞凋亡作用。本研究結(jié)果表明NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染HSC-T6 72h時Bcl-2蛋白表達(dá)(0.31±0.14 vs. 0.71±0.06)和A1 mRNA表達(dá)水平(0.60±0.06 vs. 0.9±0.10, P0.05)較scramble siRNA組顯著降低。④NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染對HSC-T6細(xì)胞ECM的作用:NF-κB siRNA轉(zhuǎn)染HSC-T6 72h后,MMP-2活性明顯高于scramble siRNA組,而Ⅰ型前膠原、TIMP-1、α-SMA和TGFβ1mRNA表達(dá)量較scramble siRNA組明顯減少(P 0.05),表明NF-κB siRNA有助于減少ECM合成,加強(qiáng)降解,從而的利于肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。 結(jié)論: NF-κB介導(dǎo)的siRNA下調(diào)靶基因NF-κB的表達(dá),誘導(dǎo)HSCs細(xì)胞凋亡誘導(dǎo),激活MMP-2活性,減少I型前膠原、α-SMA、TGFβ1和TIMP-2表達(dá),有利于抗肝纖維化,其機(jī)制可能與下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和A1表達(dá)有關(guān)。 第二部分:雙環(huán)醇對HSC-T6細(xì)胞凋亡、凋亡機(jī)制和ECM代謝的影響 目的:探討雙環(huán)醇對HSC-T6細(xì)胞增殖、凋亡作用的影響;雙環(huán)醇對NF-κB活性的抑制作用;雙環(huán)醇對Caspase3、線粒體膜電位的影響;雙環(huán)醇對HSC-T6細(xì)胞ECM代謝的影響,為雙環(huán)醇治療肝纖維化提供理論依據(jù)。 方法:體外培養(yǎng)HSC-T6,觀察H2O2不同時間對NF-κB活化作用,然后給予雙環(huán)醇處理,觀察雙環(huán)醇對H2O2誘導(dǎo)的NF-κB活化的抑制作用;觀察不同時間、不同劑量雙環(huán)醇對HSC-T6凋亡的影響及機(jī)制,實時熒光定量PCR法檢測轉(zhuǎn)染細(xì)胞中NF-κB p65、I型前膠原、TIMP-1、α-SMA、TGFβ1和抗凋亡蛋白A1 mRNA表達(dá), Western blot檢測NF-κB p65表達(dá);Hoechst3325染色后熒光顯微鏡檢測HSC-T6細(xì)胞凋亡;激光共聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞儀檢測雙環(huán)醇對線粒體膜電位的影響。 結(jié)果:①雙環(huán)醇對HSC-T6細(xì)胞凋亡的影響:Hoechst3325染色后熒光顯微鏡檢測顯示,雙環(huán)醇具有促進(jìn)HSC-T6凋亡作用,凋亡細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞核濃縮、凋亡小體形成,且隨著濃度的加大和時間的延長細(xì)胞凋亡率明顯增加,0.5mM雙環(huán)醇組凋亡率最高(27.157±1.936)%,24、36h凋亡最為明顯。Ac-DEVD-CHO是一種Caspase 3抑制劑,可以抑制由Caspase 3激活導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡,是最常用的細(xì)胞凋亡抑制劑之一,常用于觀察特定的細(xì)胞凋亡是否通過Caspase 3激活來介導(dǎo)。本研究結(jié)果表明Ac-DEVD-CHO可部分反轉(zhuǎn)雙環(huán)醇誘導(dǎo)的HSC-T6細(xì)胞凋亡(P0.05),提示雙環(huán)醇促進(jìn)HSC-T6細(xì)胞凋亡至少部分作用是通過活化caspase 3實現(xiàn)的。②雙環(huán)醇對HSC-T6細(xì)胞增殖作用的影響:實驗顯示體外培養(yǎng)的HSC-T6在加入雙環(huán)醇后3H-Tdr摻入的DPM值顯著下降,并隨著濃度的加大,下降趨勢更加明顯,0.5mM的雙環(huán)醇抑制作用最強(qiáng),說明雙環(huán)醇對體外培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞增殖有明顯抑制作用。③雙環(huán)醇對H2O2誘導(dǎo)的NF-κB P65表達(dá)的影響:H2O2由粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞中超氧離子產(chǎn)生,是重要的氧自由基。H2O2大量產(chǎn)生,使細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài),并參與多條細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,介導(dǎo)多種生理和病理反應(yīng)。ROS可以激活內(nèi)皮細(xì)胞膜上的磷脂酶C,促使胞內(nèi)Ca2+上升,激活鈣調(diào)磷酸酶或絲裂原活化蛋白激酶,最終導(dǎo)致NFκB活化。本研究顯示H2O2與HSC-T6細(xì)胞一起培養(yǎng)可提高NF-κB P65表達(dá)水平,雙環(huán)醇組NF-κB P65蛋白表達(dá)較對照組均降低,且隨作用濃度增加,抑制作用增強(qiáng),0.3mM組、0.5mM組蛋白表達(dá)量分別為1.41±0.06,0.70±0.12,與對照組2.35±0.19比較,表達(dá)量降低;1.0mM組蛋白表達(dá)量0.68±0.15與對照組2.35±0.19比較,表達(dá)量降低。雙環(huán)醇對H2O2誘導(dǎo)的NF-κB P65蛋白表達(dá)的抑制作用具有時間依賴性,與對照組相比,雙環(huán)醇干預(yù)組NF-κB P65表達(dá)隨著時間的延長逐漸下降,于60min時表達(dá)最低,30min、60min、90min蛋白表達(dá)量分別為1.53±0.11,0.79±0.15,0.77±0.19與對照組2.33±0.24比較,P0.05,有統(tǒng)計學(xué)差異,上述結(jié)果表明H2O2可誘導(dǎo)HSC-T6細(xì)胞NF-κB表達(dá)增加,雙環(huán)醇對此有抑制作用,并有時間和劑量依賴。④雙環(huán)醇對NF-κB活性的抑制作用:靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞中,NF-κB與IκB結(jié)合以非活性的形式穩(wěn)定存在細(xì)胞質(zhì)中,當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、IL-17、IL-18)、LPS、病毒及其代謝物、氧化劑、紫外線照射等外界因素刺激時,IκB被蛋白激酶磷酸化,蛋白酶小體降解,使NF-κB迅速從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,與相關(guān)基因的κB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合,引起相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。免疫熒光抗體-抗小鼠Cy3染色,激光掃描共聚焦顯微鏡觀察,追蹤NF-κB核位移變化,可以靈敏反應(yīng)NF-κB活化情況。本研究表明NF-κB靜息狀態(tài)下主要位于HSC-T6細(xì)胞胞質(zhì),少量位于細(xì)胞核,TNF-α與HSC-T6共同培養(yǎng)1h后,NF-κB迅速發(fā)生核轉(zhuǎn)位,細(xì)胞核內(nèi)P65明顯增多;雙環(huán)醇作用1h后,再加TNF-α,則抑制了NF-κB P65核位移,主要位于細(xì)胞質(zhì),少量位于細(xì)胞核,提示雙環(huán)醇抑制TNF-α介導(dǎo)活化的HSC-T6 NF-κB活化。⑤雙環(huán)醇對線粒體膜電位的影響:無論是激光共聚焦掃描顯微鏡檢測,還是染色流式細(xì)胞儀檢測,兩者結(jié)果均一致表明,雙環(huán)醇可以降低活化的肝星狀細(xì)胞的線粒體膜電位,作用在8h、16h作用最強(qiáng),0.5mM雙環(huán)醇8h干預(yù)組、16h干預(yù)組綠色熒光強(qiáng)度明顯高于陰性對照組,而與陽性對照組相似;0.5mM雙環(huán)醇24h干預(yù)組綠色熒光強(qiáng)度明顯降低。單因素方差分析P0.05,各組線粒體膜電位總體均數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,8h組(1.068±0.288)、16h組(1.005±0.214)與陽性對照組(1.217±0.054)膜電位無差別,均低于陰性對照組(1.728±0.380),24h組膜電位與陰性對照組無差別。⑥雙環(huán)醇對HSC-T6細(xì)胞Caspase3活性的影響:數(shù)據(jù)表明雙環(huán)醇處理后,HSC-T6細(xì)胞Caspase3明顯增加,與對照組相比具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義,P0.05,各組Caspase3活性總體均數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。雙環(huán)醇0.5mM組(2.327±0.179) Caspase3的活性最高,Caspase3抑制劑Ac-EDVE-CHO能減低雙環(huán)醇引起的Caspase3升高,說明雙環(huán)醇可增高Caspase3的活性。⑦雙環(huán)醇對HSC-T6細(xì)胞ECM的影響:雙環(huán)醇處理后Ⅰ型前膠原、TIMP-1、α-SMA和TGF-β1 mRNA表達(dá)量較對照組明顯減少(P 0.05),表明雙環(huán)醇有助于減少ECM合成,加強(qiáng)降解,從而有利于肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。⑧雙環(huán)醇對抗凋亡蛋白A1、GADD45βmRNA表達(dá)的影響:雙環(huán)醇處理后抗凋亡蛋白A1、GADD45βmRNA表達(dá)水平較對照組顯著減少,表明雙環(huán)醇抑制抗凋亡蛋白A1、GADD45βmRNA表達(dá)。 結(jié)論:雙環(huán)醇可誘導(dǎo)HSC-T6細(xì)胞凋亡;抑制H2O2誘導(dǎo)的NF-κB活化;促進(jìn)HSC-T6 Caspase3活性、降低線粒體膜電位;減少Ⅰ型前膠原、TIMP-1、α-SMA和TGF-β1 mRNA表達(dá),其機(jī)制可能與抑制抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。 第三部分雙環(huán)醇對CCl4誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用 目的:研究雙環(huán)醇對CCL4致小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用;對NF-κB及其調(diào)控炎癥因子抑制作用;對HSC活化的影響。 方法: 60只雄性昆明小鼠(28±2.2) g,隨機(jī)分為6組,即正常對照組、肝損傷組、NF-κB抑制劑組、雙環(huán)醇低劑量組(0.5 mg/ml/10g)、雙環(huán)醇中劑量組(1 mg/ml /10g)、雙環(huán)醇高劑量組(5 mg/ml/10g)。實驗第一天,第二天雙環(huán)醇各組動物均灌服相應(yīng)藥物0.04 ml/10g/d。對照組和肝損傷組均灌服生理鹽水0.04 ml/10g。第三天除對照組外,各組均腹腔注射0.1% CCL4 0.1ml/10g,對照組腹腔注射生理鹽水0.1ml/10g,注射后兩小時,雙環(huán)醇各組繼續(xù)灌服相應(yīng)藥物0.04ml/10g/d,對照組和肝損傷組灌服生理鹽水0.04ml/10g,第五天,灌胃后兩小時,所有動物處死,分離血清-20℃保存以備測ALT、AST,取肝右葉-70℃保存以備測MDA、SOD,取部分肝左葉于冰上速切成約1mm3的小塊,4%戊二醛4℃固定,以備透射電鏡觀察。取部分肝左葉10%甲醛固定,用于HE染色和ICAM-1、COX-2、α-SMA及NF-κB免疫組組織化學(xué)染色。 結(jié)果:①急性肝損傷組血清ALT、AST及MDA較正常組顯著升高,SOD降低明顯。雙環(huán)醇各治療組、抑制劑組血清ALT、AST及MDA較肝損傷組降低,SOD升高,隨著雙環(huán)醇濃度的增加,作用更加明顯;②免疫組織化學(xué)染色示在正常組織中ICAM-1、COX-2、NF-κB表達(dá)較少,α-SMA表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞中。肝損傷組ICAM-1在肝壞死區(qū)表達(dá),COX-2陽性細(xì)胞分布在匯管區(qū)周圍,α-SMA廣泛表達(dá)于肝竇壁,NF-κB表達(dá)廣泛分布在細(xì)胞核中,雙環(huán)醇明顯下調(diào)NF-κB及其調(diào)控的炎癥因子ICAM-1、COX-2、α-SMA的表達(dá)。 結(jié)論:雙環(huán)醇可以清除氧自由基;NF-κB及其調(diào)控的炎癥因子的表達(dá),減輕肝損傷,減少α-SMA表達(dá),有利于防治肝纖維化。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R575.2

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6 李萬平;任美萍;李曉冰;劉明華;章卓;;氯沙坦對肝星狀細(xì)胞增殖和凋亡的作用[A];中國生理學(xué)會心血管生理學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2011年

7 劉俊;王春瑩;陳永平;林鐲;陽韜;陸小劅;;原肌球蛋白1在大鼠肝纖維化模型及肝星狀細(xì)胞中的動態(tài)表達(dá)及意義[A];第二十次全國中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2011年

8 丁惠國;王興翠;尚宏偉;唐素珍;賈繼東;趙春惠;王寶恩;;復(fù)方中藥861對肝星狀細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞骨架蛋白的影響[A];2002全國中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2002年

9 陳紅;李俊峰;趙正斌;張立婷;岳偉;程小龍;;維生素E和C對瘦素誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的增殖和組織抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-1的影響[A];第四屆中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師大會暨傳染病診治高峰論壇、浙江省醫(yī)學(xué)會肝病、感染病學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2011年

10 劉俊;王春瑩;陳永平;林鐲;陽韜;陸小劅;;原肌球蛋白1在大鼠肝纖維化模型及肝星狀細(xì)胞中的動態(tài)表達(dá)及意義[A];第四屆中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師大會暨傳染病診治高峰論壇、浙江省醫(yī)學(xué)會肝病、感染病學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2011年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 李和平;抗肝炎藥雙環(huán)醇研究獲國家科技進(jìn)步獎[N];中國醫(yī)藥報;2007年

2 王海;抗肝炎新藥雙環(huán)醇研究獲獎[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2007年

3 付德明;雙環(huán)醇可治慢性乙肝[N];中國醫(yī)藥報;2004年

4 王振坤;治療肝病良藥——雙環(huán)醇[N];家庭醫(yī)生報;2006年

5 李和平;雙環(huán)醇研究獲2005年北京市科技一等獎[N];中國醫(yī)藥報;2006年

6 江滬滬;我國人工合成抗肝炎新藥“雙環(huán)醇”[N];光明日報;2000年

7 筱筱;桑榆未晚霞滿天[N];中國醫(yī)藥報;2007年

8 本報記者 白毅;創(chuàng)新是他們不懈的追求[N];中國醫(yī)藥報;2007年

9 李煥榮;中藥抗肝纖維化機(jī)理的研究進(jìn)展[N];中國醫(yī)藥報;2002年

10 駐京記者 王丹;定義中國原創(chuàng)藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 崔東來;抑制NF-κB誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

2 王琳;復(fù)方861對人肝星狀細(xì)胞作用機(jī)理的研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2004年

3 侯麗穎;保肝寧對leptin刺激HSC的增殖及其JAK_2-STAT_3信號通路影響的實驗研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2007年

4 劉麗;RGD依賴的整合素信號通路對肝纖維化大鼠、肝星狀細(xì)胞膠原代謝的調(diào)控作用及丹參單體干預(yù)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2003年

5 喻劍華;虎金顆粒及大黃素抗肝纖維化作用機(jī)理研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2006年

6 黃兆勝;虎金顆粒及其含藥血清抗肝纖維化作用機(jī)制研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2006年

7 肖琳;轉(zhuǎn)化生長因子β1刺激肝星狀細(xì)胞差異表達(dá)基因研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2006年

8 姚冬梅;ET—1對肝硬化門脈高壓的作用及CNP、丹參對ET—1介導(dǎo)肝星狀細(xì)胞收縮的調(diào)控機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2003年

9 董玲;甘草酸對大鼠肝星狀細(xì)胞TGF-β/smad信號傳導(dǎo)通路的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

10 唐曉明;大鼠肝纖維化恢復(fù)期肝星狀細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制及來氟米特的調(diào)節(jié)作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王文兵;三七總皂甙抗肝纖維化機(jī)理研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2003年

2 周賢;黃芪注射液抗肝纖維化的實驗研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2004年

3 陳娟;COX-2 shRNA對HSC甘油三酯、膽固醇、維生素A代謝的影響[D];南華大學(xué);2011年

4 梁梓宇;大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞系凋亡[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

5 強(qiáng)銘;肝星狀細(xì)胞活化在早期放射性肝損傷中的作用[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

6 龍素軍;異甘草酸鎂對大鼠肝星狀細(xì)胞TGF-β/smad信號表達(dá)的影響[D];南華大學(xué);2010年

7 曹平;Smad3沉默對IGFBPrP1誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞作用的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2010年

8 陶忠樺;乙醛激活肝星狀細(xì)胞中Wnt與TGF-β信號通路的Crosstalk研究[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2010年

9 夏小春;白介素13和溶血磷脂酸對人肝星狀細(xì)胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原的影響[D];南昌大學(xué);2010年

10 陳蓮香;神經(jīng)生長因子及其受體p75NTR對肝星狀細(xì)胞作用的初步研究[D];暨南大學(xué);2011年

本文編號：2761761