發(fā)布時間：2020-07-12 11:29

【摘要】：非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常見的慢性肝病之一,也是進展為肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌的重要病因。脂代謝紊亂和炎癥反應為NAFLD形成的基礎病理改變,但具體機制尚未完全闡明。本研究圍繞固有免疫系統(tǒng)的跨膜蛋白173(transmembrane protein 173,TMEM173,又稱stimulator of interferon genes,STING),探討其在NAFLD形成過程中的作用及機制。STING接收細胞質(zhì)DNA信號,激活I型干擾素通路調(diào)節(jié)免疫,參與炎癥反應、腫瘤等生理病理過程,目前對于STING及其下游通路在代謝性疾病(如NAFLD)中的研究報道較少。本研究首先確認了STING信號通路在飲食誘導的小鼠NAFLD模型中激活上調(diào):NAFLD模型糖代謝紊亂、肝臟脂質(zhì)沉積,且肝臟的STING表達及其下游通路明顯激活。進一步通過STING缺陷小鼠(STING~(gt))模型,證實STING參與NAFLD形成:STING~(gt)保護高脂飲食誘導的小鼠肥胖、糖代謝紊亂、肝臟脂質(zhì)沉積及肝臟炎癥。機制研究闡明,STING促進巨噬細胞介導的肝細胞炎癥及脂質(zhì)沉積:STING缺陷的巨噬細胞減輕肝細胞炎癥反應及脂質(zhì)沉積;DMXAA(STING激活劑)處理的巨噬細胞的上清液與原代肝細胞共培養(yǎng),增加肝細胞炎癥反應及脂質(zhì)沉積;STING促進巨噬細胞向促炎型巨噬細胞類型M1型分化。本研究發(fā)現(xiàn)STING信號通路調(diào)控巨噬細胞介導的肝細胞炎癥及脂質(zhì)沉積,參與NAFLD形成過程,為NAFLD的機制研究提供了原創(chuàng)性數(shù)據(jù)。
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R575.5
【圖文】：

重慶醫(yī)科大學博士研究生學位論文hosphate adenosine monophosphate，cGAMP），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的 STING 識別并AMP 后活化，活化的 STING 募集 TANK 結(jié)合激酶 1（TANK-binding kinase）促進其磷酸化激活，TBK1 然后將信號傳遞到干擾素調(diào)控因子 3（Itory factor 3，IRF3），磷酸化活化的 IRF3 入核，促進 1 型干擾素基因的表達揮抗病毒的功能[16, 17]。此外，活化的 STING 也能通過激活 NF B 信號通路噬細胞分泌炎癥因子，調(diào)控炎癥反應（圖 1.0）[18]。

重慶醫(yī)科大學博士研究生學位論文（4）原代肝細胞共培養(yǎng)實驗 2：取 6 板的培養(yǎng)第二天的原代肝細胞，在 小時更換新鮮培養(yǎng)基（分組如圖 1.2）。分別予以 BMDM 細胞上清（cium，CM）與 1:1 比例與新鮮培養(yǎng)基混合后加入原代肝細胞中，共培養(yǎng) 4質(zhì)實驗：收細胞前予以 LPS (100 ng/mL)干預 30 min 后收集蛋白分析相關。RNA 實驗：收細胞前予以 LPS (20 ng/mL)干預 6 h 后收集 RNA 分析相達。

圖 2.1 高脂組（HFD）和低脂組（LFD）小鼠攝食量觀測Figure 2.1 Food intake changes of HFD and LFD feeding mice, n = 10  1圖 2.2 高脂組（HFD）和低脂組（LFD）小鼠體重檢測，F(xiàn)igure 2.2 Body weight changes of HFD and LFD feeding micen = 10  12，*P<.05，**P<.01，高脂組的體重與低脂組比

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 曹艷杰;何怡寧;李和鳴;謝智文;戴錦龍;磨美蘭;;三黃雞STING基因的克隆與序列分析[J];動物醫(yī)學進展;2016年08期

2 陳燕;谷明莉;葉辛;李騰達;鄧安梅;;STING在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者外周血單個核細胞中的表達及臨床意義[J];現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志;2016年03期

3 沈國棟;陳建忠;;固有免疫信號分子STING研究進展[J];免疫學雜志;2013年07期

4 鄭洋;邢雅玲;陳曉娟;楊星星;王凱;陳忠斌;;STING在宿主天然免疫信號通路中的調(diào)節(jié)作用[J];生物化學與生物物理進展;2013年01期

5 徐妍妍;王艷艷;徐華國;周國平;;小鼠STING基因啟動子的克隆鑒定及功能初步分析[J];南京醫(yī)科大學學報(自然科學版);2016年07期

6 何雷;郁川;林吉輝;賈艷艷;余祖華;李小康;李靜;丁軻;李銀聚;吳庭才;張春杰;;超表達豬STING蛋白細胞株的建立及其對豬瘟病毒增殖的影響[J];中國獸醫(yī)科學;2016年03期

7 許凱;楊寒;;小微制造業(yè)村鎮(zhèn)“產(chǎn)、村融合”空間模式研究——基于STING法的實證分析[J];城市規(guī)劃;2016年07期

8 謝智欽;李弘夏;;STING信號通路可促進實驗性急性胰腺炎的炎癥發(fā)生[J];臨床肝膽病雜志;2018年03期

9 陳巍;柯志意;黃衛(wèi)人;;STING信號通路及其功能[J];醫(yī)學綜述;2017年14期

10 劉頌;管文賢;;線粒體DNA經(jīng)STING信號通路介導免疫應答的研究進展[J];中華普外科手術學雜志(電子版);2019年03期

相關會議論文 前5條

1 吳震;汪銘書;程安春;陳舜;;鴨坦布蘇病毒非結(jié)構(gòu)蛋白2B3(NS2B3)經(jīng)由切割鴨STING而抑制宿主IFN介導的抗病毒免疫反應[A];中國畜牧獸醫(yī)學會2018年學術年會禽病學分會第十九次學術研討會論文集[C];2018年

2 程玉強;孫英杰;王恒安;嚴亞賢;丁鏟;孫建和;;非RIG-I依賴的雞STING介導干擾素產(chǎn)生的信號通路[A];第四屆全國禽病分子生物技術青年工作者會議論文集[C];2015年

3 歐陽松應;宋先強;王丫丫;茹衡;Neil Shaw;姜艷;牛鋒鋒;朱艷平;邱偉成;Kislay Parvatiyar;李揚;張榮光;程根宏;劉志杰;;接頭蛋白STING二聚體形成和c-di-GMP結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎[A];中國晶體學會第五屆全國會員代表大會暨學術大會（大分子分會場）論文摘要集[C];2012年

4 李大培;;STING介導的IFI16降解在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的功能與機制研究[A];第十二屆全國免疫學學術大會壁報交流集[C];2017年

5 余琳;鄧玲;;常見聚類算法的比較以及DSS系統(tǒng)中的應用[A];湖北省通信學會、武漢通信學會2009年學術年會論文集[C];2009年

相關博士學位論文 前9條

1 馬林強;STING促進巨噬細胞介導的非酒精性脂肪肝病的進展[D];重慶醫(yī)科大學;2019年

2 倪建佼;鼻咽癌中STING信號通路調(diào)控髓源性抑制細胞的分子機制及臨床意義研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2016年

3 曹香林;黃河鯉LGP2和STING基因的鑒定及其遺傳多態(tài)性與鯉皰疹病毒感染的篩選[D];西北農(nóng)林科技大學;2017年

4 吳雪伶;雙鏈DNA誘導細胞STING蛋白降解及調(diào)節(jié)機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2016年

5 尚桂軍;銅綠假單胞菌T6SS效應蛋白Tse3和人天然免疫蛋白STING結(jié)構(gòu)和功能研究[D];山東大學;2014年

6 陳云飛;USP21負調(diào)控STING介導的Ⅰ型干擾素信號通路的激活功能及其機制的研究[D];華東師范大學;2014年

7 謝立蘭;偽狂犬病毒和豬傳染性胃腸炎病毒誘導β干擾素產(chǎn)生的分子機制研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學;2011年

8 曹葉;鼠疫耶爾森菌外膜蛋白J參與宿主免疫逃逸機制的研究[D];吉林大學;2017年

9 王艷明;TRIM調(diào)控DNA病毒感染所誘導的免疫應答及TLR信號通路的機制研究[D];中國科學技術大學;2015年

相關碩士學位論文 前7條

1 羅偉;STING對主動脈瘤及主動脈夾層的影響及機制研究[D];山東大學;2017年

2 丁亮;STING促進HPV~+舌鱗狀細胞癌患者病程的免疫學機制研究[D];南京大學;2015年

3 梁玉翰;基于STING與支持向量回歸機的網(wǎng)絡安全預警技術研究[D];解放軍信息工程大學;2008年

4 張俊兵;STING蛋白的初步晶體學研究[D];山東大學;2013年

5 黃偉煌;cGAS、STING、MHC基因的遺傳變異與宮頸癌前病變易感性的關聯(lián)研究[D];暨南大學;2015年

6 郭妞;基于靶向STING的環(huán)二核苷酸合成研究[D];河南師范大學;2017年

7 肖笛;STING/MAVS/TRAF3基因的多態(tài)性與宮頸癌前病變的關聯(lián)研究[D];暨南大學;2017年

本文編號：2751889